这是基因进化中一个像瑞茜花生酱杯一样的时刻：一个基因的末端与另一个基因的起始端融合，瞧，一个新的复合基因诞生了。在大多数人中，这种双组分基因不起作用。但伯明翰阿拉巴马大学的一个研究团队表示，在少数人中，该基因会发挥作用，使其携带者患狼疮以及其他自身免疫疾病的风险增加。在自身免疫疾病中，免疫系统会攻击人体自身的组织。
如果伯明翰的研究人员是对的，那么该基因可能成为改善自身免疫疾病疗法的线索。然而，至少有一位著名的研究人员公开批评了这种假定的狼疮联系。
在12月18日发表于《科学转化医学》杂志上的一篇论文中，阿拉巴马的研究人员表示，融合基因的功能性拷贝会破坏免疫系统用来调节抗体产生的整洁反馈回路——抗体是在对引起疾病的微生物的免疫反应中起关键作用的分子。
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在许多自身免疫疾病中，抗体会失控，攻击的不是入侵的微生物，而是人体的器官。称为B淋巴细胞或B细胞的细胞会分泌抗体，因此B细胞成为控制自身免疫疾病疗法的有吸引力的目标。许多科学家特别关注操纵B细胞上的一个分子，该分子在被抗体结合时，通常会告诉B细胞，“停止！不要再产生抗体了！”在健康的免疫系统中，激活这个分子——被称为FcγRIIb，或简称IIb受体——会使抗体产生自我限制：更多的抗体意味着更多的B细胞关闭抗体阀门。
阿拉巴马团队发现，当功能正常时，瑞茜杯基因会导致B细胞制造一种以前未检测到的分子——FcγRIIc。当该分子被抗体激活时，它会撤销IIb的停止命令，告诉B细胞分泌更多抗体。在带有编码IIc受体分子的融合基因的人中，抗体与IIc结合的可能性与IIb一样，从而诱导B细胞过度产生抗体。 “我们相信这将改变人们对反馈和B细胞的看法，”《科学转化医学》论文的合著者罗伯特·金伯利在接受《大众科学》的电话采访时表示。“教科书中描述的反馈是不完整的。”
研究人员在对小鼠以及体外培养的人类和小鼠细胞的研究中证明了IIc分子的反常作用。当小鼠B细胞（通常不产生IIc分子）经过基因改造以产生IIc时，它们产生的抗体比未改变的同窝小鼠的B细胞多。具有至少一个功能性融合基因拷贝的人类B细胞表达IIc分子。此外，研究人员报告说，携带两个产生IIc基因拷贝的人对炭疽疫苗的早期免疫反应比那些没有IIc分子的人高出两倍半。由于该疫苗诱导了抗体产生，因此这种升高是IIc增强抗体产生的另一个迹象。为了建立IIc与狼疮的联系，研究人员比较了1425名狼疮患者与相同数量的非狼疮患者的基因谱，发现那些携带IIc编码基因的功能性拷贝的人患狼疮的几率增加了20%——研究人员表示，这种风险因素与其他已确定的狼疮遗传效应相当。“直到现在，人们一直认为——可以追溯到几十年前——B细胞上只有一个刹车，”金伯利说。“但是IIc的表达会抵消这个刹车，并给B细胞一个前馈信号而不是反馈信号。”
为什么融合基因在大多数人中是沉默的，但在某些人中会产生前馈的IIc受体？通常，瑞茜杯基因包含三个核苷酸（DNA编码字母），这些核苷酸充当停止标志，阻止该基因产生IIc受体分子。但在7%至15%的人口中，该停止标志的单个核苷酸发生变化，消除了其抑制作用。
金伯利表示，以前没有在B细胞中发现该受体，因为该受体位于B细胞膜外部的部分与IIb受体相同。只有这个跨膜蛋白的细胞内部分不同，它告诉细胞如何响应抗体结合。这种差异解释了为什么抗体可以很容易地与两个受体结合，但结果却相反。
但洛克菲勒大学的研究员杰弗里·拉维奇发现了Fc受体的存在，并且在过去的几十年中一直在对其进行描述。他表示，《科学转化医学》的论文没有任何证据。“这在技术上存在缺陷。他们得出的结论没有他们展示的数据支持。它缺乏对照，”拉维奇在接受《大众科学》的电话采访时表示。他批评了研究人员使用的几乎所有方法，包括细胞培养研究中检查的细胞类型以及研究人员用来激活实验室小鼠中编码Fc受体的基因的“开启开关”，以及缺乏显示基因活动量的定量数据。“如果你想全力以赴，你最好准备好为自己辩护，”拉维奇说。“正如作者很清楚的那样，这是一个药物开发的主题，这些是非常重要的努力，旨在研究免疫系统的内源性刹车，以控制不受控制的免疫反应。如果你要全力以赴，你就要把它做好。”
金伯利不同意拉维奇的反对意见，他说小鼠和人类数据都是定量的，并指出，由于小鼠不产生IIc受体，因此不可能像拉维奇认为的那样使用小鼠自己的“开启开关”来激活该受体。
阿拉巴马团队表示，如果他们的研究结果成立，它可能不仅有助于解释为什么有些人会过度产生对他们有害的抗体，还可以解释为什么一些患有自身免疫疾病的人对旨在结合和激活抑制性IIb受体的治疗方法没有反应。如果这些药物也激活了IIc受体，它们可能会在抑制抗体产生的同时，也增加抗体产生。“总有一些病人对任何治疗都没有反应，”该论文的合著者杰弗里·埃德伯格说。“这是该领域最大的问题之一——试图弄清楚为什么有些人有反应，而有些人没有反应。”
但是这项工作最终是否会帮助患有自身免疫疾病的人仍然是一个悬而未决的问题。Xencor公司的总裁兼首席执行官巴塞尔·达希亚特指出，该公司已设计出与IIb受体相互作用的抗体，在对狼疮和类风湿性关节炎患者的研究中，该公司到目前为止没有发现任何迹象表明其设计的抗体会导致B细胞产生更多抗体。相反，他们看到的是全面的B细胞抑制，他指出。
尽管如此，如果IIc受体确实在B细胞抗体产生中发挥作用，那么对其活性进行检测可能有助于Xencor和其他正在以B细胞为目标的基因治疗公司确定最适合使用其产品进行治疗的候选者。
“如果我们能看到哪些患者会对不同的药物做出反应，那岂不是很棒吗？”达希亚特说。这将是一个重要的工具，他补充道。“看到这些片段结合在一起真是太棒了。”