说到传染病，儿童处境艰难。他们不仅整天待在学校这个病毒和细菌的大熔炉里，而且还没有像他们的父母一生建立起来的那样完善的免疫防御系统——这意味着对于大多数感染，从水痘到麻疹，成年人更有优势。
然而，流感的情况却有所不同。对 2009 年流感大流行的研究表明，针对常规季节性流感病毒的免疫力往往在幼儿时期达到顶峰，在中年人中下降，然后在老年人中再次上升。成年人一生中可能更多地接触过这种疾病，但——除了最年长的群体——他们最终的免疫反应却要弱得多。
这种奇特的观察结果自然而然地引导生物学家去思考其原因。了解流感感染远非易事，但我们正开始在模拟免疫系统的数学模型中找到一些线索。这些模型使我们能够探索过去接触流感病毒如何影响后期对新感染的免疫反应，以及保护水平如何随年龄变化。通过将这些数学技术与观察到的数据结合起来，我们开始揭示塑造抗流感免疫力的过程。在此过程中，这项工作为一个古怪的假设提供了新的支持——该假设首次在半个多世纪前提出，被称为原始抗原罪——解释了为什么人体对这种疾病的反应会偏向于童年时期遇到的病毒。考虑到这些见解已经帮助我们理解为什么某些人群在过去疫情中遭受了如此出乎意料的严重打击，并且最终可能帮助我们预测不同人群将如何对未来的疫情做出反应。
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模型流行病
迄今为止，大多数免疫数学模型都没有关注人体对流感病毒的反应，因为这种病原体变化很大。从历史上看，模型反而侧重于对麻疹等病毒的反应，这些病毒随时间变化很小，以至于会引发终身免疫。一旦个体从麻疹中康复或接种了麻疹疫苗，免疫系统就会立即识别病毒表面的蛋白质，产生针对这些蛋白质的抗体分子，并锁定它们以中和任何后续的入侵者。（科学家将这些表面蛋白质称为“抗原”，是antibody generator的缩写。）
如果人们每年都有一定的感染麻疹的概率，人们可能会预期免疫力（通过测试个体血液中抗体的效力来衡量）会随着年龄的增长而逐渐增强——正如在不同年龄组的几项实验室研究中观察到的那样。测试这种解释的一种方法是使用数学模型，该模型可以显示如果一个理论为真，人们可能期望看到的模式。模型是强大的工具，因为它们使我们能够检查在真实实验中可能难以甚至不道德地重现的生物过程的影响。例如，我们可以看到感染如何在人群中影响免疫力，而无需故意感染人群。
在最简单的流行病模型中，人群被分为三个部分：易感感染的人、已生病的人以及已康复并因此对该疾病免疫的人。在 20 世纪 80 年代，流行病学家 Roy M. Anderson、动物学家 Robert M. May 及其同事使用此类模型来检查麻疹等疾病免疫力的年龄分布。虽然三舱室模型重现了一般模式，但他们发现，与模型预测的相比，现实世界中的免疫力在年轻年龄组中增长得更快。也许这种差异的出现是因为儿童比老年组的人有更多的接触，因此有更多的暴露？通过更新他们的模型以包含这种变化，研究人员可以测试该预测。事实上，当他们改变计算方式，使儿童具有更高的感染风险时，就有可能重现观察到的免疫力随年龄的变化。
不幸的是，抗流感免疫力并非如此简单。流感病毒的突变率很高，这意味着它们的抗原每年都会改变外观。因此，人体可能难以识别新的毒株。这种可变性是为什么流感疫苗需要每隔几年更新一次的原因；与每年看起来都一样的麻疹病毒不同，流感病毒的抗原会随着时间而变化。
当我第一次意识到 2009 年数据中流感免疫力的异常年龄分布时，我想知道流感病毒的高突变率——以及儿童之间密切的社会接触——是否可以解释跨年龄组的上升-下降-上升模式。由于人们在年轻时接触到大量感染，他们很可能对童年时期传播的大部分病毒产生良好的长期免疫力。就流感而言，儿童确实会像对麻疹一样，对他们遇到的特定流感病毒的抗原产生抗体。
然而，离开高中或大学后，人们平均会遇到较少的人，因此通常感染流感的频率也会降低。这种暴露的变化意味着成年人依靠他们在儿童时期建立的抗体来保护自己免受任何新的攻击。然而，由于流感病毒随时间推移而变化，他们的“旧”抗体随着年龄的增长在识别较新的毒株时会变得不太有效。因此，人们可能会预期中年成年人的自然保护水平会下降——作为一个群体，他们没有接受常规流感免疫接种。而在老年个体中看到的随后免疫力的上升可能是因为他们经常接种流感疫苗，这使他们的抗体保持最新状态。
至少理论上是这样。问题是如何检验它。由于流感变化多端，因此为其构建数学模型比为麻疹构建数学模型要困难得多。即使一个人对一种毒株免疫，他或她可能只对另一种毒株部分免疫，并且完全容易感染第三种毒株。因此，为了研究免疫力，我们需要精确跟踪人们接触过的流感毒株组合以及接触发生的顺序。
这就是变得棘手的地方，因为人们可能见过的毒株组合数量庞大。例如，如果过去传播过 20 种不同的毒株，那么对于任何特定个体，可能会有 220（或超过一百万种）可能的感染历史。对于 30 种毒株，每个个体将有超过十亿种组合。
20（或超过一百万种）可能的感染历史。对于 30 种毒株，每个个体将有超过十亿种组合。
我和当时我在剑桥大学的博士生导师 Julia R. Gog 一起，开始寻找绕过这种复杂性的方法。我们意识到，如果个体每年都有一定的接触流感的概率，那么接触任何两种毒株的概率应该是彼此独立的。（换句话说，接触毒株 A 不应影响接触毒株 B 的机会。）因此，出于基本的数学原因，我们可以通过简单地将组合中每种单独毒株的暴露概率相乘，来重建随机个体已暴露于某种感染组合的概率。这意味着，我们不必处理 20 种不同毒株的一百万个概率，而只需处理 20 个。
然而，当我们运行模型的方程时，结果并非我们所预期的。该模型固执地表明，如果一个人之前甚至接触过一种毒株，他或她就更有可能见过另一种毒株。这就像我们的模型在说，被闪电击中会让你更有可能接触到流感——这显然是一个荒谬的结论。
这种看似荒谬的结果的原因原来很简单：我们没有考虑到一个人的年龄。假设感染以相当一致的速度发生，一个人活得越久，个体就越有可能感染至少一种感染。因此，如果你随机选择一个人——例如，一位女性——并得知她之前接触过流感（或被闪电击中），你立即知道她更有可能比年轻人年长。而且由于她年纪较大，你知道她更有可能经历过其他不幸——例如接触到第二种流感毒株。
然而，只要我们分别处理每个年龄组，感染的数量就会恢复为独立变量。因此，对于 20 种毒株，我们不再需要跟踪一百万件事：我们又回到了只有 20 件事。有了可行的模型，我们开始构建模拟，模拟人体对流感的免疫力如何随时间变化。目的是生成人工数据，我们可以用它来测试现实生活中的模式。除了病毒会随着时间推移而变异外，我们还假设每个年龄组的感染风险取决于人口调查中报告的不同年龄组内部和年龄组之间社会接触的数量。
唉，即使进行了这些更改，我们的模型——该模型假设中年免疫力下降是由于暴露次数减少而引起的——也无法重现现实世界中观察到的中年下降。该模型并非完全不正确：它表明儿童比成人产生了更强的免疫力。但是，尽管抗体水平的实际下降似乎在 5 岁到 10 岁之间开始，但在我们的模型中，下降发生在 15 岁到 20 岁之间——在个人离开学校（那里有很多人和细菌）之后。
原罪
在思考流感年龄模式时，我曾与许多人讨论过模拟免疫力的更广泛问题。特别是，我与普林斯顿大学的进化生物学家 Andrea Graham 进行了交谈，她向我介绍了原始抗原罪的概念。既然我们有了一个可以处理大量毒株的模型，我想知道考虑到这个假设是否会帮助我们的模型产生更真实的结果。由于这个想法存在争议，我也想知道纳入它是否可能有助于表明它是否合理。
就像圣经中的概念一样，原始抗原罪是关于一个幼稚的实体（免疫系统）与一个危险的威胁（病原体）之间的第一次遭遇的故事。在免疫学版本中，人体因其对流感病毒的第一次成功反击而留下深刻印记，以至于随后的每次感染都会再次触发这些原始抗体。即使人体在病原体上遇到略有不同的抗原组，它也会产生这些抗体，这将需要一组不同的抗体供宿主有效地对抗感染。与此同时，人体未能产生足够的抗体来对抗具有改变后的抗原组的病原体，而是依赖于对它已经见过的病毒的免疫反应。
病毒学家 Thomas Francis, Jr. 于 1947 年首次遇到这个问题。尽管前一年实施了大规模疫苗接种计划，但密歇根大学的学生还是感染了一种新的，尽管是相关的流感毒株。当 Francis 将针对疫苗毒株的免疫力与针对新病毒的免疫力进行比较时，他发现学生们拥有可以有效靶向疫苗毒株的抗体，但不能靶向他们一年后感染的病毒。
最终，弗朗西斯对他的奇特观察结果提出了一个解释。他认为，免疫系统可能不会对它遇到的每种新病毒都产生抗体，而是可能对它已经见过的类似病毒产生相同的反应。换句话说，过去的毒株以及人们感染它们的顺序可能对于确定一个人对抗随后爆发的不断变化的流感病毒的能力非常重要。弗朗西斯将这种现象称为“原始抗原罪”——也许，正如流行病学家 David Morens 及其同事后来提出的那样，“出于对科学之美的宗教般的敬畏，或出于对他非常喜欢的马提尼酒休息时间所激发的顽皮的喜悦”。
在 20 世纪 60 年代和 70 年代，研究人员在人类和其他动物身上发现了更多原始抗原罪的证据。然而，从那时起，其他研究质疑了它的存在。2008 年，埃默里大学的研究人员及其同事检查了接受流感疫苗志愿者的抗体水平，发现他们的免疫系统能够有效地靶向疫苗中的病毒毒株。研究人员的结论是，原始抗原罪“在接受流感疫苗接种的正常健康成年人中似乎并不常见”。然而，第二年，另一个埃默里大学的研究小组在免疫学家 Joshy Jacob 的领导下发现，用活流感病毒——而不是疫苗中通常存在的灭活病毒——对小鼠进行全面感染可能会阻碍随后对其他毒株的免疫反应，这再次表明原始抗原罪可能在自然感染流感期间发挥更重要的作用。
雅各布和他的小组为原始抗原罪提出了一个生物学解释，假设它可能从根本上源于我们如何产生所谓的记忆 B 细胞。这些细胞构成免疫反应的一部分：在感染期间，它们被编程为识别特定威胁并产生抗体来消灭它。一些 B 细胞在围攻后会留在体内，准备在同一威胁再次出现时喷射更多抗体。根据雅各布及其同事的说法，感染活流感病毒可能会触发现有记忆细胞采取行动，而不是导致新的 B 细胞被编程。假设你去年感染了流感，然后今年又感染了一种略有不同的病毒。由于记忆 B 细胞已经见过去年的类似病毒，它们可以在身体有时间开发针对今年毒株的新 B 细胞（因此更擅长记住今年的毒株）之前将其清除。这就像关于将军总是打最后一场战争（尤其是当他们赢了战争时）的古老军事格言。似乎免疫系统更依赖于巩固过去的防御，而不是产生新的防御，尤其是在旧策略效果相当好且速度更快的情况下。
在我博士学位的最后阶段，我们调整了我们的新模型来模拟原始抗原罪。这一次，免疫力的独特下降在我们模拟中出现的时间与现实生活中出现的时间完全一致——大约在七岁之后，当人们年龄足够大，至少感染过一次流感时（而不是在 15 岁到 20 岁之间）。从那时起，我们的模型表明，之前的感染损害了有效抗体的产生。（由于我们研究的国家/地区的年轻人通常不接种疫苗，因此这种影响可能来自自然感染流感。）目前尚不完全清楚是什么原因导致最年长群体的免疫力增加。这可能部分是该年龄段疫苗接种增加的结果，部分是由于个人已经活了很长时间，以至于他们接触到的任何新流感毒株的抗原都非常不同，以至于免疫系统不再将其误认为是来自童年时期的病毒。无论如何，我们的研究结果表明，原始抗原罪，而不是社会接触的数量（以及因此暴露的机会），是导致年轻人免疫力奇特年龄分布的原因。
盲点
在确信原始抗原罪可以塑造整个人群的免疫概况后，我们想调查错误的免疫反应是否也会影响疫情的规模。在模拟中，我们发现，即使新病毒与去年的毒株没有特别大的不同，模型也会时不时地产生大规模流行病。似乎原始抗原罪在某些年龄组的免疫力中留下了空白：尽管个体已经接触过可能保护他们的毒株，但他们的免疫系统对新感染产生了“错误”的抗体。
支持这一想法的最佳历史证据来自 1951 年，当时流感像波浪一样席卷英国城市利物浦，其速度更快，死亡率更高，超过了 1918 年臭名昭著的“西班牙流感”大流行。即使是随后的 1957 年和 1968 年的两次流感大流行也相形见绌。然而，尚不清楚是什么原因导致疫情如此严重。
最合理的解释是 1951 年的毒株一定与 1950 年传播的毒株非常不同，因此，当病毒袭击他们时，大多数人不会产生有效的免疫反应。但是，没有太多证据表明 1951 年的毒株与前一年传播的毒株有显着差异。更重要的是，英国和其他地方的疫情规模因地点而异。英格兰（尤其是利物浦）和威尔士等一些地方受灾严重，而美国等其他地方的死亡率与往年相比变化不大。最近，英国在 1990 年和 2000 年经历了严重的流感疫情，同样没有太多证据表明这些年的病毒有特别大的不同。
然而，我们的数学模型可以重现类似于 1951 年、1990 年和 2000 年流感爆发的情况。当假设原始抗原罪发生时，不同流感毒株在特定年龄组中引起疾病的顺序可能会影响其成员对抗未来流感感染的能力。换句话说，就流感而言，每个地理位置都可能具有自己独特的免疫概况，与邻近地区略有不同，并且具有自己独特的免疫“盲点”。利物浦等地的严重疫情可能是由这些盲点引起的，而其他地区根本没有这些盲点，因为他们经历了不同的原始抗原罪。
完善原始抗原罪
对流感免疫力的研究通常侧重于特定问题，即特定疫苗的有效性或某一年疫情的规模。但这些问题实际上只是一个更大的问题的一部分：我们如何发展和维持对流感和其他随时间推移而改变其抗原组成的病毒的免疫力——我们能否利用这些信息来了解流感如何传播和演变？
华南地区的 FluScape 研究等项目现在开始着手解决这个问题。约翰·霍普金斯大学彭博公共卫生学院的 Justin Lessler 及其同事于 2012 年发表的一项初步分析表明，原始抗原罪的概念可能需要完善。研究人员发现，免疫力遵循等级制度，而不是免疫反应仅由个体遇到的第一种毒株决定。他们认为，某人感染的第一种毒株在免疫反应中获得最“资深”的地位，下一个毒株产生稍弱的反应，第三个毒株产生更弱的反应。（这种资历等级制度仅适用于高度可变的病毒，例如流感病毒。）
由于 FluScape 研究查看的是当今采集的血液样本，Lessler 及其同事无法检查抗体水平如何随时间变化。然而，2013 年 8 月，西奈山伊坎医学院的研究人员查看了 20 年期间从 40 人身上采集的一系列血液样本。他们的结果支持抗原资历的观点：每次新的流感感染都会提高针对先前见过的毒株的抗体水平。因此，个体对生命早期遇到的病毒的免疫反应比对后来遇到的病毒的免疫反应更强。
在过去的几年里，我一直与 FluScape 团队合作，调查来自中国的新数据中的模式。这项工作的一个好处可能是帮助确定哪些人容易感染特定毒株，以及这种脆弱性如何影响疾病的演变。借助新模型和更好的数据，我们正逐渐开始找到方法来梳理出个体和人群如何建立对流感的免疫力。如果以过去为鉴，我们肯定会在前进的道路上遇到更多惊喜。