新药可能来自我们肠道中的微生物

生活在我们肠道中的微生物可能被证明是新抗生素和其他有用药物的丰富来源

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今天临床使用的药物中有三分之一并非由化学家或生物技术专家合成,而是由植物或微生物合成的。 这些“天然产物”大多来自少数几种土壤和海洋细菌属,这些细菌长期以来以其丰富的化学性质而闻名。 除了抗生素外,该组还包括 compactin,它是整个他汀类药物的鼻祖,日本微生物学家从京都一家粮店采样的米饭中的霉菌中培养出来; 西罗莫司,一种用于预防器官移植后排斥反应的免疫抑制剂,巴西科学家在复活节岛的土壤样本中发现了它; 以及多柔比星,一种广泛使用的抗癌药物,意大利研究人员从围绕 13 世纪城堡蒙特堡的土壤中分离出来。

从微生物中发现药物的经典过程面临两个挑战:它很慢——微生物分离物被费力地逐个培养和测试——并且它产生的新药可能性有限。 我们从对少数几种著名的产药细菌的基因组进行测序的开创性工作中了解到了这些限制。 这些努力揭示了每个菌株在实验室培养时产生的少量天然产物与每个基因组中大量产药基因(足以产生三个或更多分子)之间的差距。 造成这种缺陷的原因尚不清楚,但可能与实验室培养的人工条件有关,在实验室培养中,通常将每个物种单独培养。

最近的进展提高了天然产物发现复兴的前景,尽管来源出乎意料。 我们的实验室开发了一种新的算法来扫描细菌基因组序列中的产药基因。 该工具通过使在计算机上执行最困难的步骤成为可能来加速天然产物的发现过程:优先考虑最有可能编码新型药物的细菌物种,甚至特定的基因簇。 使用这种方法,我们惊讶地发现,在人类微生物群中存在大量产药基因,而人类微生物群是一个以前未被挖掘用于生物活性小分子的生物群。 其他实验室已经开发出基于合成生物学最新进展的互补技术。 现在可以以一种大大增加基因在替代的、实验室友好的宿主中表达的可能性来“重构”一组产药基因。


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这些进展为从微生物组开发药物提出了两个诱人的前景。 第一个将是系统地挖掘微生物组以寻找新药,这建立在我们意想不到的发现之上,即肠道、皮肤、口腔和泌尿生殖道细菌可能是天然产物的多产生产者。 第二种可能性是将微生物本身用作药物——最有可能以人工细菌群落的形式。 最近的临床努力表明,粪便移植非常安全,新群落的植入非常普遍,这表明单一的联合体可能在很大一部分人群中植入和发挥作用。 然而,如果使用经过充分研究的细菌群落而不是粪便样本,则可以针对特定病症优化其产生的小分子混合物。 研究表明,这种方法可能对治疗炎症性肠病,甚至代谢紊乱具有特殊的前景。

介导微生物群对宿主许多生物学效应的小分子最终可能被证明是新药最丰富的来源之一。

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