治疗卢伽雷氏症的新药进入临床试验阶段

肌萎缩侧索硬化症（ALS）在毫无预警的情况下袭击人体。这种疾病剥夺了神经细胞与身体肌肉互动的能力，最初无痛，最初的症状很微妙——例如绊倒、笨拙感增加和口齿不清——这些症状常常被忽视。这种疾病本身并没有引起公众的太多关注，直到传奇的纽约扬基队一垒手卢·伽雷格开始无缘无故地掉球和在球场上倒下。伽雷格因连续14年参加2130场比赛而被誉为“铁马”，于1939年6月被诊断出患有ALS，并在次月在扬基体育场发表了感人肺腑的告别演说。伽雷格的肌肉控制丧失进展迅速，到12月，他已虚弱得无法参加国家棒球名人堂的入选仪式。逐渐蔓延的瘫痪最终使他卧床不起。他于1941年6月去世，享年37岁。

今天，美国每年有超过6000人被诊断出患有ALS，在美国通常被称为卢伽雷氏症，在欧洲则被称为运动神经元疾病。它通常侵袭50至60岁之间的人，但可能更早甚至晚至80多岁开始发病。在其发病时，大脑和脊髓中称为运动神经元的神经细胞开始死亡。由于这些细胞将信号从大脑通过脊髓发送到肌肉，它们的死亡会导致行动能力、灵活性、言语甚至吞咽能力的丧失。在大多数情况下，大脑的较高功能仍然完好无损：患有ALS的人不得不眼睁睁地看着自己的身体随着疾病无情地发展而走向衰亡。他们很快就会坐上轮椅，最终卧床不起。他们最终丧失了沟通、进食或自主呼吸的能力，大多数人在三到五年内死于呼吸衰竭。唯一获得美国食品和药物管理局批准的ALS药物是谷氨酸阻滞剂利鲁唑，它可以平均延长三个月的生存期。目前尚无治愈方法。

法国神经病学先驱让-马丁·沙可于1869年发现了这种疾病，并在其名称中概括了对它的描述：“肌萎缩”意味着没有肌肉营养；“侧索”指的是脊髓中垂死的运动神经元细胞所在的部分区域；“硬化”是指神经退行性过程展开时发生的硬化或疤痕形成。尽管沙可的描述直截了当，但在近一个半世纪之后，ALS的复杂性仍然困扰着研究人员。尽管这种疾病总是致命的，但由于未知原因，大约10%的患者存活时间超过10年，有些人甚至更长。这一少数群体包括物理学家斯蒂芬·霍金，他与ALS一起生活了五十多年，这已成为传奇。目前的研究表明，环境因素在引发ALS方面仅起很小的作用，可能只是增加了已经具有遗传易感性的人的脆弱性。最令人费解的是，这种疾病的发生很大程度上是随机的。只有不到10%的病例是由家族中代代相传的遗传特征引起的。其余病例被归类为非遗传性或散发性。

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在过去的十年中，先进的测序技术使我们对这种疾病的潜在生物学有了指数级的增长。正在进行的研究表明，许多不同的基因，单独或协同作用，可以增加个体的易感性。特定的突变与几乎70%的家族性病例和大约10%的散发性ALS有关。反过来，这种大量的新遗传数据正在为更好的治疗开辟许多有希望的途径。基因沉默已成为某些形式ALS的潜在治疗方法，两种针对不同致病基因的药物计划于今年进行临床试验。与此同时，研究人员正在识别预示疾病的生物标志物，包括体液中的可测量物质或大脑中的电活动，这些生物标志物可以帮助临床医生做出早期诊断并更好地评估疾病的进展。此类生物标志物也可能在其他药物疗法的开发中发挥作用。

早期遗传线索

尽管家族性ALS患者（他们中的大多数人有50%的几率将其遗传给下一代）仅占ALS患者的一小部分，但他们在帮助揭开该疾病的遗传基础方面发挥了超出比例的作用。ALS的第一个遗传联系出现在1993年，当时的研究发现，在大约20%的家族性ALS病例中，一个名为SOD1的基因发生了突变。SOD1编码抗氧化酶超氧化物歧化酶，该酶将高活性分子超氧化物（一种氧自由基）转化为危害较小的形式。

研究人员最初推测，SOD1中的突变可能会削弱该酶的抗氧化能力，从而使氧自由基对运动神经元造成严重破坏。四分之一个世纪后，我们几乎可以肯定地了解到，事实并非如此。相反，似乎这种突变引发了科学家所说的毒性功能获得，即该酶所做的事情超出了其正常应做的事情。

特别是，新功能会导致神经元中某些蛋白质的形状发生变化。大多数ALS患者的尸检显示出一种典型的脑部病理模式：运动神经元内蛋白质团块的积累。为了使这些神经元发挥最佳功能，细胞内部的蛋白质构建块必须有效地回收利用；而在ALS中，这种回收系统会崩溃。所有蛋白质，包括酶，在细胞中合成时都需要采用精确的三维形状，这样才能正常工作。研究人员最终发现，突变似乎会导致单个蛋白质错误折叠，然后聚集在一起。细胞会用泛素（一种分子标记）标记这些形状异常的蛋白质，这表明它们需要被移除。当这种细胞清除系统不堪重负时，垃圾就会堆积起来。在某些类型的家族性ALS患者中，运动神经元中布满了用泛素标记的异常SOD1蛋白质团块。

ALS研究的一项重大突破发生在2006年，当时科学家们研究了没有SOD1突变的ALS病例。在几乎每一个病例中，他们都发现另一种名为TDP-43的蛋白质也在运动神经元内聚集。TDP-43属于一类蛋白质，这些蛋白质调节信使RNA的活性——信使RNA是DNA的移动副本，充当制造基因DNA“字母”编码的蛋白质的模板。TDP-43与信使RNA结合，引导其在细胞核中的加工，将其运输到细胞中需要去的地方，并执行对将RNA“翻译”成蛋白质很重要的其他功能。不知何故，在ALS中，TDP-43蛋白被拉出细胞核，开始在周围的细胞质中积累。它甚至可能充当一种“沉淀池”，将自身的额外副本拉入细胞质中。科学家们尚未确定TDP-43是表现出功能丧失（因为它被从细胞核中拉出）还是毒性功能获得（因为它在细胞质中积聚），或者两者兼而有之。

在大多数ALS病例中，TDP-43被确认为关键的聚集蛋白，这有助于遗传学家将注意力集中在编码它的特定基因TARDBP上，他们在一些患有遗传性疾病的家庭中发现了罕见的突变。这项工作的主要突破是概念上的发现，即RNA结合蛋白的改变可能导致ALS。研究人员随后又发现了几个导致ALS的基因，这些基因产生的蛋白质参与调节RNA，并预计可能还有更多。2000年代后期见证了ALS遗传学发现的爆炸式增长，每年都会出现一到两个新的ALS基因。但最令人兴奋的发现还在后头。

DNA重复序列失控

这些发现来自对几个患有遗传性ALS的家庭的研究。2011年，两个科学团队分别报告称，他们在基因中发现了一种特殊类型的突变，该基因的名字也很奇特——C9ORF72，它代表第9号染色体上的第72个开放阅读框，或基因中编码蛋白质的部分。在健康人中，该基因包含一个短的DNA序列——GGGGCC——重复2到23次。在携带C9ORF72突变的人中，该片段重复数百次甚至数千次。

随后的研究表明，这些过度的重复可以解释40%到50%的家族性ALS病例和5%到10%的看似散发性病例。有趣的是，这些突变的发现为ALS和另一种疾病（一种称为额颞叶变性（FTD）的痴呆症）之间提供了遗传联系。FTD的特点是性格和决策能力发生变化。C9ORF72突变可能导致ALS或FTD，甚至两者兼而有之，称为ALS-FTD。而且，在携带C9ORF72突变的人的神经元中，也会积聚无处不在的TDP-43蛋白团块，这为这两种疾病之间提供了又一个联系。这种关联暗示ALS和FTD可能是一系列相关疾病的一部分，尽管同一基因中的突变如何导致如此不同的症状尚不清楚。

研究人员正在研究三种细胞机制，这些机制可能解释这种神秘基因中的突变如何导致ALS。重复的DNA片段可能会干扰遗传密码正常复制到信使RNA中，然后翻译成C9ORF72蛋白的方式，从而减少合成的蛋白质数量。这种减少可能会削弱该蛋白质的作用，尽管其确切功能仍然未知。或者，可能存在毒性功能获得：也许重复序列导致RNA本身形成团块，这些团块在神经元细胞核中积累并像“沉淀池”一样发挥作用，捕获RNA结合蛋白并阻止它们进行正常的活动。或者，由于分子生物学中一种奇异的曲折，也可能存在毒性功能获得，其中扩展的重复序列被翻译成小的致病蛋白，这些蛋白本身容易在携带C9ORF72突变的人的神经元中聚集。

到目前为止，证据表明C9ORF72突变通过毒性功能获得导致ALS，尽管RNA团块和蛋白质团块的相对贡献仍然不清楚。最终，这种区别可能并不重要，因为人们正在开发治疗策略，这些策略可以一举关闭突变基因产生的RNA和蛋白质的生产。

重复序列警察来救援？

使用称为反义寡核苷酸（ASO）的合成分子进行基因沉默代表了神经退行性疾病中最令人兴奋的新治疗进展之一。ASO分子的设计目的是定位并结合到特定基因产生的信使RNA分子上，这反过来又会促使一种酶迅速发挥作用并攻击RNA-ASO杂合体。ASO可以导致几乎选择性地破坏突变基因产生的任何RNA。对于C9ORF72，啮齿动物研究表明，旨在破坏运动神经元中RNA团块的反义分子也可以破坏异常重复蛋白的团块，并防止新的蛋白质团块形成。

旨在靶向突变C9ORF72基因的反义药物预计将于今年进入人体临床试验。与此同时，研究人员还为SOD1引起的家族性ALS设计了一种反义剂，一项初步临床试验的结果表明，将其注射到脊柱的充满液体的空间是安全的，选择该部位是为了使药物能够穿过围绕大脑流动的脑脊液，并进入运动神经元。

为另一种神经退行性疾病（称为脊髓性肌萎缩症）开发的ASO的成功，使研究人员有理由保持谨慎乐观。这种婴儿遗传性运动神经元疾病与ALS相似。极少有患有该疾病的儿童能活过三岁生日。在最近的两项旨在纠正导致异常信使RNA的基因缺陷的反义药物临床试验中，患有脊髓性肌萎缩症的儿童在运动技能方面表现出如此显著的改善，以至于美国食品药品管理局加速了这些试验，并在2016年12月下旬正式批准了该药物。

破解散发性ALS

对具有明确家族遗传模式的罕见形式ALS的研究为更好地理解该疾病的潜在生物学机制铺平了道路。未来最大的挑战是识别散发性ALS患者基因组中的突变，这些突变使他们易患该疾病。世界各地正在努力收集ALS患者的DNA样本，并仔细检查他们的基因组以获取数据。

为了加快这项任务，遗传学家开发了一种微芯片，使他们能够进行所谓的全基因组关联研究（GWAS），以便轻松比较ALS患者和健康人的基因组。该芯片侧重于已知具有称为单核苷酸多态性变异的基因组区域——即DNA字母或核苷酸可能因人而异的位置。GWAS是相关性的，因此无法揭示某事物是否导致ALS，但它们可以识别值得进一步检查的可疑差异。最近几项对超过10000名ALS患者和超过20000名健康人进行GWAS的国际努力，发现了一些基因组差异，目前正在研究中。新技术还简化了遗传数据的收集过程，使得在一天内对个体全基因组进行测序成为可能，费用不到1000美元。如果您仅对外显子（基因组中编码蛋白质的部分）进行测序，则花费的时间和金钱甚至更少。

一旦研究人员汇编了与ALS易感性相关的遗传变异的综合目录，他们将尝试破译与ALS相关的基因突变增加疾病风险的复杂方式。该尝试将包括研究各种基因如何相互作用，并调查某些形式的ALS是否可能涉及多个突变基因，以及考虑环境因素如何帮助在某些人中引发该疾病。一些新的研究表明，ALS甚至可能部分源于休眠逆转录病毒的重新激活——一种病毒DNA序列，很久以前插入基因组，通常会静静地存在。可能是某些ALS患者体内的逆转录病毒在大脑中的神经元之间跳跃，可能造成损害并在其后引发疾病。

有希望的新线索

越来越多的研究表明，ALS不仅仅是一种运动神经元死亡的疾病。所谓的神经胶质细胞，它们在大脑和中枢神经系统中甚至比神经元更丰富，也可能发挥重要作用。神经胶质细胞执行多种功能：有些为神经元提供物理支持；另一些调节大脑的内部环境，特别是神经元及其突触周围的液体。最近对携带SOD1基因突变的小鼠的研究产生了一个惊喜。尽管动物的运动神经元中仍然存在有毒的SOD1蛋白，但关闭神经胶质细胞中突变基因的合成延长了寿命。看来ALS可能起源于运动神经元，但与神经胶质细胞的沟通有助于推动疾病的进展。神经胶质细胞也可能通过产生毒性因子来促进ALS，尽管科学家们不太确定该因子是什么或如何起作用。一旦确定了该因子（或因子），就可以开发阻止其产生或阻止其将不良信号传递给运动神经元的能力的方法，以减缓或阻止ALS。

在探索ALS无数病因的过程中，研究人员也在争先恐后地识别可以帮助医生评估疾病进展的生物标志物。例如，正在进行的努力旨在检测由C9ORF72 DNA扩展产生的异常重复蛋白，这些蛋白存在于容易获得的体液中，例如血液或脊髓液。在三月份，我们中的一位（彼得鲁切利）报告说，他在ALS和ALS-FTD患者以及突变基因的无症状携带者的脑脊液中检测到了这些蛋白质。这些测量结果可能有助于早期诊断。其他生物标志物研究的重点是开发影像学技术，以帮助检测在TDP-43蛋白团块开始杀死运动神经元之前，这些团块就在ALS患者的大脑中积聚。所有这些生物标志物也可以作为有用的基准来判断临床试验中潜在疗法的成功。

遗传学和基因组学领域正在快速发展，以及新的和改进的生物标志物的开发，将迎来ALS精准医疗的时代。在不久的将来，患者将根据他们患有的ALS类型进行分组，然后接受为他们量身定制的治疗或预防措施。

社交媒体的力量

过去十年ALS研究取得的许多进展可以归因于大量患有该疾病的个人愿意贡献时间和DNA来参与大规模基因组学研究。ALS患者及其家人还通过社交媒体的力量帮助提高了公众意识，并募集资金来支持正在进行的研究和患者服务。

“ALS冰桶挑战”在2014年风靡互联网。皮特·弗雷茨是波士顿学院棒球队的前队长，他在两年前27岁时被诊断出患有ALS，当他在Facebook上发布一段视频，挑战他的朋友们将冰水桶倒在自己头上，为ALS协会筹款时，帮助推动了这项活动。该活动迅速在网上走红，包括马克·扎克伯格、比尔·盖茨、奥普拉·温弗瑞、莱昂纳多·迪卡普里奥和勒布朗·詹姆斯在内的一众名人接受了挑战。在为期八周的时间里，Facebook用户发布了超过1700万个自己为这项事业湿透的视频。支持者最终筹集了超过1.15亿美元，其中67%用于研究，20%用于患者和社区服务，9%用于公众和专业教育。

ALS是一种极其残酷的疾病。在伽雷格在扬基体育场发表了激动人心的退役演说——他在演讲中著名地称自己为“地球上最幸运的人”——以及他被诊断出患有该疾病的消息传开之前，大多数患上该疾病的人都默默地承受着痛苦。但现在公众意识持续增强，部分原因是像弗雷茨这样的人。他帮助发起的社交媒体活动使ALS协会重获新生，此后该协会的研究年度预算增加了两倍。科学家们乐观地认为，我们对ALS生物学的理解将继续爆炸式增长，并且扩大范围搜寻致病基因将为控制这种隐形杀手带来更好的疗法。