越来越多的研究表明，阿尔茨海默病的根源在于一种名为 tau 蛋白的蛋白质在大脑中的沉积。然而，迄今为止，针对这种异常蛋白治疗痴呆症的方法结果好坏参半，一种有前景的抗 tau 蛋白化合物最近在晚期临床试验中失败。然而，一项新的研究暗示，对这种已确立策略的改进可能会产生更好的结果。昨天发表在《科学转化医学》杂志上的研究结果表明，称为反义寡核苷酸或 ASO 的化合物可能不仅能降低现有 tau 蛋白的水平，还能阻止其形成。
ASO 是经过修饰的类 DNA 分子，旨在识别和切割特定的 RNA 序列，从而阻止它们指导某种蛋白质的产生。这类药物在治疗多种疾病方面显示出前景，包括多种脑部疾病：一种 ASO 去年被批准用于治疗脊髓性肌萎缩症，这是一种毁灭性的婴儿期疾病；其他 ASO 正在ALS 和亨廷顿病的研究中。
这项新研究的作者发现，ASO 预防了 tau 蛋白脑病（包括阿尔茨海默病以及罕见的脑部疾病，如进行性核上性麻痹和皮质基底节变性）小鼠模型中的认知问题。该研究还发现，用 ASO 治疗可减少脑部炎症（被认为与阿尔茨海默病有关）、预防神经元死亡，甚至减少大脑中已存在的 tau 蛋白聚集体。为了更接近于与人类的相关性，研究人员进一步证明，靶向 tau 蛋白的 ASO 治疗可降低猴子体内的 tau 蛋白水平。“目前正在研究许多基于 tau 蛋白的治疗方法，”主要研究作者 Sarah DeVos 说，她当时是圣路易斯华盛顿大学医学院的研究生。“但据我们所知，这是第一种真正降低蛋白质表达的药物——它甚至可以阻止蛋白质的产生。”
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许多其他有前景的早期抗 tau 蛋白疗法通过利用免疫系统攻击现有蛋白质沉积物发挥作用，这些沉积物由于其缠结的性质而被称为“神经原纤维缠结”（想想：微小的细胞风滚草）。如果 ASO 方法不仅可以帮助清除此类沉积物，还可以防止它们首先出现，那么它将成为预防和治疗 tau 蛋白相关疾病的组合拳。“通过防止新的缠结产生，”DeVos 推测，“我们正在减轻 [tau 蛋白清除] 细胞机制的负担。”因此，神经元能够更好地处理确实会积累的 tau 蛋白。
与大多数早期治疗方法一样，研究人员必须在推进人体试验之前确定治疗的安全性。“毒理学研究是下一步，”该研究的资深作者 Timothy Miller 说，他也是华盛顿大学的神经学家。“我们需要确保靶向 tau 蛋白的反义寡核苷酸对人体是安全的。然后我们需要看看我们的化合物是否像在小鼠和猴子身上那样降低人体内的 tau 蛋白水平。”
最终，Miller 最热衷于测试降低 tau 蛋白水平是否对患有阿尔茨海默病和其他基于 tau 蛋白的疾病的人有益。阿尔茨海默病病理学非常复杂。除了 tau 蛋白积聚外，大脑炎症被认为在该疾病中也起作用，淀粉样蛋白的积累也是如此。这项新研究的一个局限性在于其模型，该模型仅部分反映了阿尔茨海默病；研究中使用的小鼠大脑患有纯粹的 tau 蛋白病，没有同时发生的淀粉样蛋白沉积。然而，正如 DeVos 指出的那样，过去的研究表明，tau 蛋白沉积物与认知能力下降的关系比淀粉样蛋白更密切。
抑制 tau 蛋白产生的另一个担忧可能是，鉴于 tau 蛋白存在于正常神经元中，该蛋白质可能具有某些重要功能。从理论上讲，降低 tau 蛋白水平可能会引发对大脑的其他损害。然而，在新工作中没有观察到 ASO 治疗的任何不良影响。DeVos 和 Miller 还表示，潜在的副作用是可以处理的，因为 ASO 可以精确滴定以将 tau 蛋白降低到所需的水平。
专家敦促谨慎地将这些发现应用于人类。“结果令人印象深刻，但我们必须记住，小鼠不是人，将人类疾病小鼠模型的结果外推到人类需要谨慎进行，”杜克大学医学和精神病学教授 James Burke 说，他没有参与这项研究。“在基于淀粉样蛋白的阿尔茨海默病小鼠模型中获得成功的疗法在临床上的成功非常有限。”
Burke 还指出，ASO 不能口服或通过静脉或肌肉注射给药。与研究中的小鼠一样，患者可能需要导管将药物直接输送到大脑的脑室，即填充液体的腔室，其内容物可以缓冲大脑。尽管如此，他反驳道，“如果该药物对疾病进展有显着影响，那么这将是一个很小的代价。”他还同意，在阿尔茨海默病中，tau 蛋白可能比淀粉样蛋白是更好的治疗靶点，并且 DeVos、Miller 及其同事已将 tau 蛋白 ASO 更接近神经退行性疾病临床。
威尔康奈尔医学院的神经学家 Richard Isaacson 也同意，他也没有参与这项新研究。“虽然是初步的，但这是一个有希望的发现，值得在动物和人体试验中进一步研究。未来阿尔茨海默病的治疗将依赖于针对多种共存病理（如淀粉样蛋白和 tau 蛋白）的多模式方法。”
Miller 充满希望。“我们认为，鉴于这些相同的疗法在其他神经系统疾病中显示出疗效，现在在人体中推进这种疗法的路径是明确的。将这种疗法向前推进具有真正的潜力。”