一项对精确编辑 DNA 技术的改进，增强了其纠正人类缺陷基因的能力。这种名为 CRISPR 的方法已在实验室中用于插入和移除动物胚胎中的基因组缺陷。但是，CRISPR 所依赖的机制（一种名为 Cas9 的基因编辑酶和引导其到达靶点的 RNA 分子）的遗传指令，对于有效地运送到人体大部分细胞来说，体积都太大了。
本周，研究人员报告了一种可能绕过该障碍的方法：一种由基因编码的 Cas9 酶，该基因的大小约为目前使用的基因的四分之三。这项于 4 月 1 日在《自然》杂志上发表的发现，可能为治疗多种遗传疾病打开大门（F. A. Ran 等人，《自然》，http://dx.doi.org/10.1038/nature14299; 2015）。
哈佛大学位于马萨诸塞州剑桥市的化学生物学家大卫·刘说：“人类有成千上万种疾病与特定的基因变化有关，他没有参与最新的研究。“其中相当大一部分有可能通过基因组编辑来解决。”
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基因组编辑引发了争议，有未经证实的报道称其已用于人类胚胎。一些科学家表示担忧，认为这项技术可能被生育医生用于编辑人类胚胎的基因，在其安全性得到证实之前（另见 E. Lanphier 等人，《自然》 519, 410–411; 2015）。这种担忧因以下事实而加剧：该程序在胚胎中产生的变化将传递给所有后代，而不会给任何受影响的人提供同意的机会（见 《自然》 519, 272; 2015）。但在儿童和成人的非生殖细胞中，代际问题不是问题，研究人员和公司已经在竞相开发 CRISPR 作为一种临床工具。
追求这种应用的伦理可能更直接，但其实施可能比在胚胎中使用 CRISPR 更困难。一个胚胎由少量细胞组成，这些细胞会发育成人类。在该阶段编辑基因组只需将必要的 CRISPR 组件注入少量细胞即可。然而，成年人是由数万亿个细胞组成的混合体，这些细胞组装成许多不同的组织。研究人员担心如何将 CRISPR 机制靶向到缺陷基因正在破坏生理过程的特定细胞。
Intellia Therapeutics 首席执行官内桑·伯明翰说：“你可以拥有世界上最优的基因编辑系统，但如果你不能将其输送到适当的细胞类型，那它就无关紧要了。” Intellia Therapeutics 位于马萨诸塞州剑桥市，旨在将基因组编辑技术引入临床。“我们正在花费大量时间来研究它。”
紧密贴合
基因治疗研究人员经常利用一种名为 AAV 的病毒将外源基因穿梭到成熟的人体细胞中。然而，大多数实验室使用的编码 Cas9 蛋白的基因都太大，无法与 Cas9 功能所需的额外序列一起装入 AAV 基因组的狭小空间中。
麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的冯张和他的同事决定从细菌基因组中寻找解决方案，因为 CRISPR 系统源于细菌用来剪切掉其基因组中不需要的 DNA 序列的过程。张的团队分析了来自数百种细菌的 600 多个 Cas9 酶的编码基因，以寻找可以包装在 AAV 中并输送到成熟细胞的更小版本。
金黄色葡萄球菌（一种最著名的引起皮肤感染和食物中毒的细菌）中编码 Cas9 的基因比常用 Cas9 的基因小 1000 多个 DNA 字母。研究人员将其与 RNA 一起装入 AAV，RNA 将靶向该酶以修饰肝脏中的胆固醇调节基因。在给小鼠注射修饰后的病毒一周内，研究小组发现超过 40% 的肝细胞含有修饰后的基因。
刘说：“对于基因组工程师可支配的工具集来说，这是一个极好的补充。”他一直在开发将较大的 Cas9 蛋白与其引导 RNA 结合，无需依赖病毒即可将其运输到细胞中的方法。伯明翰表示，他预计实验室将开发多种交付机制，以适应各个组织。
目前，北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学的生物医学工程师查尔斯·格斯巴赫渴望在小鼠中使用较小的 Cas9 酶，以尝试纠正与杜氏肌营养不良症相关的突变，杜氏肌营养不良症是一种毁灭性的人类疾病，在全球范围内每 3500 名男孩中就有一人患病。他说，这也许是将 CRISPR 带入临床的方法，但现在断言还为时过早。“这是一个快速发展的领域，”他说。“还有很多东西尚未尝试。”
本文经许可转载，并于2015 年 4 月 1 日首次发表。