根据今天发表在Nature杂志上的一项研究，研究人员在研究他们认为是“肥胖基因”的基因时，似乎找错了地方。研究表明，真正的罪魁祸首是另一个与疑似肥胖基因相互作用的基因。
2007年，几项基因组研究发现了一个名为FTO的基因突变，该突变与人类肥胖和2型糖尿病风险增加密切相关。随后的 mice 研究表明，该基因与身体质量之间存在联系。因此，包括芝加哥大学遗传学家 Marcelo Nóbrega 在内的研究人员认为，他们已经找到了一个有希望导致肥胖的基因候选者。
这些突变位于FTO的非编码部分，这些部分参与调节基因表达。但是，当 Nóbrega 仔细观察时，他发现有些不对劲。这些调控区域包含一些肺特有的元件，而FTO在肺组织中并不表达。“这让我们停了下来，”他说。“为什么在FTO不表达的组织中，会有推测会调控FTO的调控元件？”
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这不是第一个危险信号。他说，先前试图寻找肥胖相关突变的存在与FTO的表达水平之间联系的尝试是“彻底的失败”。 Nóbrega 补充说，当他在会议上展示他的新成果时，很多人来找他说“我就知道这里有问题”。
因此，Nóbrega 的团队扩大了范围，在FTO的更广泛的邻域中寻找表达与突变相匹配的基因，并发现了IRX3，这是一个距离约 50 万个碱基对的基因。IRX3编码转录因子——一种参与调节其他基因表达的蛋白质——并在大脑中高度表达，这与它在调节能量代谢和饮食行为中的作用相符。
当他们检查染色体的环状三维结构时，该染色体上FTO和IRX3基因都位于 mice、斑马鱼和人类细胞中，他们发现FTO中与肥胖相关的区域实际上与IRX3的启动子（充当开启/关闭开关的初始基因序列）物理接触。因此，开启IRX3的开关实际上位于远离IRX3本身的地方，在另一个基因内部。“我们认为基因组是线性的东西，但它实际上是一个复杂的三维结构，会自身盘绕，”他说。
远端基因 IRX3似乎也与肥胖密切相关。研究小组发现，在脑组织样本中，携带肥胖相关突变之一的人表现出更高水平的IRX3表达，但FTO表达水平不高。 Nóbrega 和他的同事还发现，缺乏该基因的 mice 比具有功能性IRX3基因的 mice 体重轻 25-30%；在高脂肪饮食下不会增加体重；对糖尿病等代谢紊乱具有抵抗力，并且具有更多被称为棕色脂肪的能量燃烧细胞。在下丘脑（已知调节摄食行为和能量平衡的大脑区域）中IRX3表达被阻断的 mice 中也观察到了相同的结果。
英国欣克斯顿韦尔科姆信托桑格研究所的遗传学家 Inês Barroso 说，这项工作回答了基因组范围关联研究 (GWAS) 中发现的联系的一些生物学问题。“这始终是棘手的事情； GWAS 给你一个关联，但这只是基因组上的一个标记，它实际上并没有说明它影响哪个基因，”她说。“这强烈表明，体重调节将通过IRX3而不是FTO进行。”
Nóbrega 认为，遗传学家在处理遗传关联研究时，应牢记这种远端基因之间意外相互作用的例子。“可能还有许多其他情况是人们在研究错误的基因，”他说。“我们可能是在追逐幽灵。”