对我们许多人来说，阿尔茨海默病是一种熟悉而可怕的疾病。据估计，仅在美国就有 530 万人患病，这种疾病缓慢而无情地剥夺患者的记忆力、判断力和感知力，最终甚至会削弱他们执行日常任务的能力。这些症状背后的机制尚未完全了解。该疾病主要归因于蛋白质的异常积聚，这些蛋白质会在大脑中形成淀粉样β斑块和缠结，从而引发炎症并导致大脑连接（称为突触）的丧失，这种影响与认知能力下降的关联最为密切。
在本周《科学》杂志上发表的一项研究中，由波士顿儿童医院的神经学家贝丝·史蒂文斯领导的研究团队发现，突触丧失实际上可能在阿尔茨海默病早期就已发生。专家们此前认为，突触丧失是这些蛋白质病变的继发效应，但研究发现，这个过程可能在斑块形成之前很久就开始了。
突触消除，或“突触修剪”，是发育过程中发生的正常过程，也是多年来一直吸引史蒂文斯关注的过程。她发现，一些启动免疫反应以清除体内任何疾病先兆的蛋白质，也在标记虚弱或不需要的突触以进行消除方面发挥作用。这个过程使被称为小胶质细胞的特殊“吃豆人”样脑细胞能够吞噬目标突触，为更精确的大脑布线铺平道路。
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在我们的一生中，大脑的连接点都在不断地修剪和调整，这个过程对正常发育至关重要。史蒂文斯和她的团队怀疑，参与这种修剪的机制可能会异常地重新启动，或者说是被“劫持”，从而导致阿尔茨海默病中的突触丧失。“这就是我们在解决这个问题的方式上的独特之处，”她说。“启动这个项目的许多工作都源于我们对这些通路在正常大脑发育中如何运作的了解，随着我们更多地了解它如何正常运作，我们认为这将为我们提供关于如何在疾病中靶向它的新颖见解。”
研究人员使用阿尔茨海默病小鼠模型测试了他们的理论，并采用高分辨率成像技术来精确定位突触丧失发生的时间和地点。在这个啮齿动物模型中，在斑块出现之前有一段时间窗口，在此期间，研究人员观察到小鼠的海马体（负责记忆和学习的大脑区域）正在失去突触。
史蒂文斯指出，特别引人注目的是，研究人员还发现 C1q 的高表达，C1q 是一种参与正常突触修剪的蛋白质。“所以我们想知道：[这些蛋白质]是否可能导致这些模型中的突触丧失？”她说。研究人员敲除了 C1q 和 C3（一种由 C1q 激活的蛋白质）的基因，发现这样做后，他们保护了小鼠的突触。
为了更好地解释这一发现，该团队转向了另一种蛋白质，淀粉样β蛋白，这种蛋白质以可溶形式存在时，在积聚和硬化成斑块之前，已被发现对突触有毒性。研究人员将这种有毒形式的淀粉样β蛋白输送到三组小鼠体内：一组是正常的对照组，一组是基因上缺乏 C1q 的组，还有一组是用阻断大脑中 C1q 功能的抗体治疗的组。在第一组中，海马体发生了广泛的突触丧失，而在 C1q 受到抑制的小鼠中，则没有发生这种丧失。“这向我们表明，C1q 和淀粉样β蛋白在同一通路中协同工作，”史蒂文斯说。“C1q 是淀粉样β蛋白造成这种损害所必需的。” 使用这个实验模型，研究人员随后观察了小胶质细胞的行为，发现可溶形式的淀粉样β蛋白刺激小胶质细胞吞噬突触。然而，抑制 C1q 可以防止这种影响。
加州大学戴维斯分校的神经生物学家金伯利·麦卡利斯特（未参与这项研究）说：“这项研究是我们理解阿尔茨海默病分子机制的重大进展，它证明了免疫分子在该疾病中的因果作用。” 爱丁堡大学的神经科学家塔拉·斯派尔斯-琼斯（也与该研究无关）补充说：“这真的让我感到兴奋。” “它将该领域的两个部分结合在一起……突触丧失和炎症问题是相关的。”
悉尼大学的神经病理学家曼努埃尔·格雷伯（未参与这项研究，但与小胶质细胞进行了广泛合作）认为，这些发现也将对科学家们关注这些细胞的功能发挥重要作用。“这篇论文突出了大脑的这种维护系统，而这个系统尚未得到充分重视，”他说。通常，研究人员将这些细胞与免疫反应联系起来；然而，史蒂文斯及其同事的工作揭示了这些相同的细胞的另一面。“我认为这将有助于纠正[这种]误解。”
史蒂文斯团队认为，他们的研究结果具有超越阿尔茨海默病的广泛意义。由于突触丧失在包括自闭症、精神分裂症、亨廷顿病和青光眼在内的多种其他疾病中都起作用，“我们对这可能是一种更普遍的机制感到兴奋，它不具有疾病特异性，”史蒂文斯说。她已经开始在其他疾病模型中测试这个想法。
最近一项将精神分裂症与 C4 基因变异联系起来的研究也暗示了参与突触修剪的通路。“这些发现表明，针对该通路的新疗法可以治疗广泛的神经退行性和精神疾病，”麦卡利斯特说。
然而，开发此类治疗方法仍然遥遥无期。研究人员首先需要在人体中测试他们的发现，并且还有其他因素需要考虑。例如，他们尚未确定最初启动 C1q 的机制。史蒂文斯说，这个因素“可能与许多疾病有关，我们可以考虑靶向一些上游的东西”。C1q 在大脑中也发挥着积极作用，它可以清除死细胞并帮助靶向有害物质，因此，学习如何操纵它的存在以防止使人衰弱的突触丧失，同时保持其正常功能，将需要进一步研究。
此外，其他研究小组已经确定了有针对性的治疗方法的不同途径。在本周《科学转化医学》杂志上发表的另一项啮齿动物研究中，来自多个机构的一组研究人员确定了负责淀粉样斑块形成的通路。更具体地说，他们发现硫酸乙酰肝素（一种存在于细胞表面（包括神经元）的分子）基本上“捕获”了淀粉样肽，导致它们聚集并形成最终导致神经退行性变和痴呆的沉积物。当研究团队删除了一种允许硫酸乙酰肝素粘附在神经元表面的基因时，他们发现淀粉样斑块少得多。“我们不想使用免疫方法或靶向酶（这会产生副作用），而是想靶向这个特定的通路，以便大脑可以在硫酸乙酰肝素不捕获淀粉样β肽时自然地清除它们，”佛罗里达州杰克逊维尔市梅奥诊所的神经科学家、该研究的第一作者郭军步说。
同样，史蒂文斯对她的发现未来在开发疗法方面的实用性持乐观态度。“C1q 似乎是一个很好的靶点，”史蒂文斯说。“我们没有证据表明[这些蛋白质]驱动了整个过程，但我们认为这是一个早期部分，如果你敲除或操纵它，你可能会有早期影响的希望，并至少保护故事的突触部分。”