胰腺癌是最致命的癌症类型之一，但一种新的实验性治疗疫苗对于患有最常见疾病形式的人来说似乎很有希望。
今年一月，研究人员公布了一项 1 期试验的结果，该试验招募了患有所谓KRAS突变型胰腺癌或结直肠癌，且复发风险高并出现肿瘤复发早期迹象的患者。 新疫苗将靶向肿瘤的分子直接输送到淋巴结。 在那里，它激活 T 细胞，这种免疫细胞在人体抵抗疾病的反应中起着至关重要的作用。
该试验包括 25 名先前接受过手术的胰腺癌或结直肠癌患者，其中 7 名也接受了放射治疗。 他们接受了多达 10 剂名为 ELI-002 的疫苗，并且结果令人鼓舞：84% 的所有参与者都产生了阳性 T 细胞反应——并且所有接受较高剂量的人都产生了反应。 这项试验的结果由总部位于波士顿的生物技术公司 Elicio Therapeutics 资助，发表在《自然医学》杂志上。
关于支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道： 订阅。 通过购买订阅，您正在帮助确保未来能够继续讲述关于塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事。
这只是科学家如何使用疫苗对抗常见但致命的癌症的最新例证。 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 (MSK) 的 Vinod Balachandran 及其同事使用 mRNA 技术（类似于 COVID 疫苗中使用的技术）来对抗胰腺癌。 他们的1 期试验结果于 2023 年 5 月发表。 去年 12 月，Moderna 和 Merck 公司宣布了他们最新的 mRNA 疫苗研究的积极结果，该疫苗与免疫疗法药物 Keytruda 联合用于治疗黑色素瘤。
一种具有挑战性的癌症形式
美国癌症协会 (ACS) 估计，2024 年美国将有超过 66,000 人被诊断出患有胰腺癌，超过 51,000 人将死于该病。 该疾病约占所有癌症的 3% 和所有癌症死亡人数的 7%。 美国癌症协会估计，今年该国将有近 153,000 人被诊断出患有结肠癌和直肠癌，并将有 53,000 人死于这些癌症。
“在很大程度上，胰腺癌是一种极具挑战性的恶性肿瘤，即使在能够进行手术的最佳情况下，该疾病的复发风险仍然很高，” MSK 的胃肠肿瘤学家、ELI-002 研究的资深作者 Eileen M. O’Reilly 说。
大多数胰腺癌和一些结直肠癌对传统的免疫疗法方法（例如 检查点抑制剂）没有反应。 因此，科学家们已开始研究疫苗，将其作为更有效地启动免疫系统的一种方法。
“Elicio 试验和 MSK 试验都在研究个性化新抗原疫苗，它们以不同的方式告诉我们同一件事：胰腺癌和结直肠癌可以产生非常有效和非常特异性的免疫反应，并且[疫苗]是安全、可行且[导致]早期临床信号的，” O’Reilly 说。 她补充说，在极具挑战性的恶性肿瘤中可以产生免疫反应的观察和解释可能表明，未来医生治疗这些疾病的方式将发生范式转变。 “我们希望这将使免疫疗法成为早期胰腺癌标准治疗的一部分，”她说。
通往淋巴结的穿梭巴士
ELI-002 是一种基于肽的疫苗，靶向 KRAS 基因中最常见的两种突变，称为 G12D 和 G12R。 这非常重要，因为 KRAS 突变导致大约三分之一的癌症。 它们存在于大约 95% 的胰腺癌和 30% 到 40% 的结肠癌中。 自 1983 年发现 KRAS 突变以来，携带该突变的癌症一直被认为是无法治疗的。
“将 KRAS 突变想象成一个闪亮的球。 你无法在上面粘任何东西，”德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心胃肠医学肿瘤学教授、ELI-002 研究的主要作者 Shubham Pant 说。
Pant 说，靶向 KRAS 突变癌症的药物必须粘附在蛋白质上。 这就是尖端递送系统发挥作用的地方。 ELI-002 使用了从麻省理工学院获得许可并由 Elicio Therapeutics 开发的技术，该技术使疫苗能够搭便车直接进入淋巴结。
Elicio Therapeutics 首席科学官 Peter DeMuth 是开发该技术的团队成员，该团队由麻省理工学院教授兼科赫综合癌症研究所副主任 Darrell Irvine 领导。 麻省理工学院团队关注的问题之一是疫苗和免疫疗法在体内最终到达的位置。 DeMuth 解释说，当注射小疫苗分子（例如肽、DNA 短链和一些蛋白质）时，血液会捕获它们并将它们冲遍全身。 部分疫苗可能会最终到达无关紧要的部位，那里没有免疫细胞； 部分可能会被降解或破坏； 部分可能会流向抑制免疫反应或导致毒性的地方。
相比之下，较大的疫苗分子太大而无法进入血液，因此可以直接进入淋巴系统，淋巴系统是人体的免疫反应指挥中心。
“因此，我们当时设计的这些分子具有正确的活性，但我们没有充分关注如何将它们送到能够发挥正确作用的细胞，” DeMuth 说。
为了弥合差距，该团队修改了小疫苗成分，使其包含脂肪酸，这使得疫苗能够有效地搭上 白蛋白的便车，白蛋白是一种遍布全身的常见蛋白质。 白蛋白充当分子穿梭巴士，其表面有口袋，脂肪酸可以与其结合。 “通过给疫苗脂肪酸，就像给它一张乘坐白蛋白穿梭巴士的车票，它可以将这些制剂直接驱动到淋巴管并精确地进入淋巴结，”DeMuth 说。
1 月 12 日，Elicio 宣布已在 ELI-002 的随机 2 期试验中为首位参与者给药，该试验将招募 135 人。 新疫苗靶向七种最常见的 KRAS 突变，这些突变存在于大多数胰腺癌中。
其他团队正在探索开发胰腺癌疫苗的替代方法。
个性化 mRNA 疫苗
用于开发新型癌症疫苗的另一项新技术是 信使 RNA (mRNA)。 这就是 MSK 个性化 mRNA 新抗原疫苗试验中正在使用的方法。
该研究论文的合著者、MSK 计算免疫肿瘤学主任 Benjamin Greenbaum 解释说，当癌细胞进化时，它们会产生潜在的靶点或新抗原，供免疫系统对抗。 除了 Greenbaum 称之为热点突变（例如 KRAS 中的突变）之外，大多数突变都是特定于个人癌症的。
在其试验中，MSK 团队切除并测序了参与者的肿瘤。 然后，德国生物技术公司 BioNTech（曾帮助开发 COVID 疫苗之一）的一个团队创建了一种个性化癌症疫苗，该疫苗靶向每个肿瘤中多达 20 个突变。
“这就是 mRNA 发挥作用的地方，” Greenbaum 在谈到该过程的速度时说。 “[BioNTech] 能够在约九周内将疫苗交付给我们。”
该试验共有 16 人参加，所有参与者的肿瘤均已切除，但复发风险很高。 一半的参与者在接受个性化疫苗联合免疫检查点抑制剂和化疗后产生了免疫反应。
MSK 于去年 10 月启动了一项 2 期试验，该试验向新诊断出患有胰腺癌且尚未接受手术或其他治疗的人开放。 研究人员预计将在 MSK 和全球近 80 个其他地点招募总共约 260 人参加这项随机试验。
Greenbaum 强调说，然而，现在还处于早期阶段。 “我们很高兴看到一些有希望的初步结果，”他说。 “个性化策略是否优于[一刀切]策略，哪个平台是最佳的，以及个性化疫苗的生产速度和可靠性——我认为，一旦你开始看到更多像这样的有希望的结果，表明这是一条可能的前进道路，所有这些问题都将开始得到解答。”