星期一，贝拉克·奥巴马总统宣布十一月为“国家阿尔茨海默病宣传月”。本届政府的宏伟目标是在2025年之前预防和治疗阿尔茨海默病。尽管目前还没有批准的疗法可以减缓或阻止疾病的进展，但几种方法显示出希望。
在今天发表于《科学转化医学》杂志上的一项研究中，默克研究实验室的一个团队报告了一种名为verubecestat的药物的早期人体和动物试验结果，该药物针对与该疾病相关的蛋白质斑块的产生。“这是我们希望成为阿尔茨海默病新疗法的药物的发现和早期分析的总结，”团队负责人马修·肯尼迪说。“这代表了许多科学家对这个项目超过十年的投资。”最终的结论将不得不等待正在进行中的更大规模的III期临床试验的结果，以评估其疗效、有效性和安全性，但专家表示，结果是有希望的。
Verubecestat是一种所谓的BACE1抑制剂。BACE1（β位点淀粉样前体蛋白裂解酶1，又名β-分泌酶1）是一种参与产生β-淀粉样蛋白的酶，β-淀粉样蛋白会聚集在一起，最终形成包围神经元的斑块，这是该疾病的关键特征。阿尔茨海默病的淀粉样蛋白假说提出，β-淀粉样蛋白聚集体在大脑中的积累驱动了一系列导致神经退行性变的生物事件。通过阻断BACE1，希望这种方法可以从一开始就阻止这些团块的积累。但直到现在，这些药物的开发一直受到寻找具有正确特性的分子的问题以及对理论和实际副作用的担忧的阻碍。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
淀粉样蛋白是在淀粉样前体蛋白 (APP) 被 BACE1 和另一种称为 γ-分泌酶的酶切割成碎片时形成的。APP 从细胞膜突出到细胞之间的空间，酶可以在那里切割它。β-淀粉样蛋白的产生涉及两次切割。首先，BACE1 在离细胞一定距离的地方切割它（产生称为 sAPP β 的片段），然后 γ-分泌酶在细胞膜处切断剩余的残株。通过这种切割释放的片段是 β-淀粉样蛋白。BACE1 抑制剂通过附着在酶上并阻止其切割 APP 来发挥作用，从而减少淀粉样蛋白的产生。BACE1 是由分子生物学家罗伯特·瓦萨尔（Robert Vassar）领导的团队于 1999 年发现的，他现在在西北大学工作，但没有参与这项研究。研究人员一直在使用经过基因工程改造缺乏BACE1基因的小鼠研究其功能，这些研究揭示了许多后果，包括神经布线绝缘和引导问题、视网膜病变和神经退行性变，这引起了人们对 BACE1 抑制剂药物可能产生副作用的担忧。另一个挑战是开发足够大的分子以附着在 BACE1 上，但仍能够穿过血脑屏障。现在已经开发了几种候选药物，但最近一项临床试验因肝毒性证据而被中止。
默克团队开发了一种分子，似乎克服了这些挑战。他们在动物身上测试了该药物，发现它以剂量依赖性方式显着降低了血液、脑脊液和大脑中淀粉样蛋白和 sAPP β 的水平。即使在大鼠中治疗长达六个月，在猴子中治疗长达九个月，也没有毒性迹象。唯一明显的副作用是小鼠和兔子毛皮色素沉着减少，尽管这在猴子身上没有看到。研究人员随后转向小型、早期人体试验，以评估安全性和耐受性，并为后期试验选择合适的剂量提供信息。Verubecestat 降低了服用该药物两周的健康成年人和服用该药物一周的轻度至中度阿尔茨海默病患者的脑脊液中的淀粉样蛋白和 sAPP β。“这是关于 BACE 抑制剂在人体中作用的第一个详细报告，”哈佛大学的丹尼斯·塞尔科（Dennis Selkoe）说，他是一位领先的阿尔茨海默病研究人员，但没有参与这项工作。“好消息是，到目前为止，他们没有看到任何我们担心的 BACE 抑制副作用的证据。”
瓦萨尔说，这可能是因为使用的剂量没有完全抑制 BACE1 的活性。“可能你只需要少量 BACE 在大脑和身体中活跃，就可以防止副作用。”另一种可能性是，从小就缺乏 BACE1 的小鼠的一些后果是发育影响，当成年人的酶活性降低时，这些影响并不适用。
这些结果有助于推动测试进入全面的临床试验，使 verubecestat 成为首个进入 III 期试验的 BACE1 抑制剂。“这确实是同类分子中的第一个，它将 [淀粉样蛋白] 降低效力与非常积极的安全性特征相结合，使我们能够对患者进行所需时间的治疗，以确定是否会对认知产生临床益处，”肯尼迪说。两项测试患者长期结果的试验正在进行中。第一个试验涉及大约 2,000 名轻度至中度阿尔茨海默病患者，为期 18 个月。第二个试验有大约 1,500 名有阿尔茨海默病早期迹象（如正电子发射断层扫描脑部扫描显示的淀粉样蛋白斑块所示）的参与者，为期两年。“最大的问题是：这些药物的长期安全性会怎样？”瓦萨尔说。“人们可能需要终生服用这些药物，试验最多为两年；在那之后会发生什么，随着人们年龄的增长，我们一无所知。”
第二项试验可能被证明是一项关键的测试，因为限制淀粉样蛋白产生的治疗方法最有可能在疾病的最早期阶段发挥作用。斑块可能在症状出现前二十年开始积聚，因此在给出诊断时，这种方法可能为时已晚，无法提供帮助。研究人员焦急地等待结果（预计分别在 2017 年和 2019 年公布）。如果参与者表现出认知功能减退速度减慢以及淀粉样蛋白减少，这将为蛋白质团块导致阿尔茨海默病的假说提供强有力的支持。
但 BACE1 抑制剂并不是唯一的选择。另一种方法是抗体疗法。其中一种药物 aducanumab 在《自然》杂志九月刊报道的一项小型试验中，显着减少了轻度阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白。一些参与者也表现出较慢的认知能力下降，尽管这也需要从正在进行中的更大规模的临床试验中得到证实。“我也对抗体药物 aducanumab 的数据感到鼓舞，”塞尔科说。“这些都是很好的尝试。”
研究人员认为，抗体疗法的作用是“清除”现有的淀粉样蛋白聚集体，而 BACE1 抑制剂则阻止蛋白质的产生，因此两者可以互补，瓦萨尔说。“这种方法可能有望治愈大脑，”他补充道。“我们无法让死去的神经元复活，但我们或许能够治愈那些仍然活着的神经元。”
正在研究的其他疗法包括修饰 γ-分泌酶、解决炎症或靶向阿尔茨海默病中发生的 tau 蛋白缠结。“不同的方法是必要的，我们设想患者一旦获得批准将接受多种治疗，”塞尔科说。“就目前而言，还没有一种疗法到达终点线。”