“想象一下一副扑克牌，”Dan Larremore说道。“现在，拿一把剪刀，将这52张牌剪成碎片。把它们扔到空中。纸牌碎片像雨点般落下，所以这些碎片离它们最初的位置已经很远了。现在把它们拼贴成52张新牌，每张牌都是原始纸牌的马赛克。48小时后，重复这个过程。”
你刚刚重现了恶性疟原虫用来躲避免疫系统的过程。恶性疟原虫是世界上最危险的疟疾寄生虫，每年导致60万人死亡，并且在5岁以下儿童中的致死人数超过地球上任何其他传染病。Larremore是一位应用数学家，在哈佛大学陈曾熙公共卫生学院（当时的名称）进行博士后研究时，开始了解其复杂的特性。
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每张牌代表一个基因，该基因编码一种蛋白质，这种蛋白质附着在宿主血管壁上，从而固定寄生虫，使其不会被拖入脾脏，在那里它会被检测和摧毁。每个恶性疟原虫寄生虫有50到60个这样的var基因，它们被称为var基因，随着时间的推移，寄生虫首先使用一个，然后使用另一个，向可能发现它附着在血管上的免疫细胞呈现不断变化的表面。然而，这种策略最厉害的地方在于，当寄生虫分裂时（每隔几天分裂一次），基因的片段会在染色体上上下交换位置。在每500个寄生虫中，这个过程会产生一个全新的基因。考虑到寄生虫的数量，这个数字很快就会增加。“这太疯狂了。这意味着世界上var基因序列的总数是数百万甚至数百万，几乎是无限的，”Antoine Claessens说道，他是一位在冈比亚法加拉医学研究委员会冈比亚分部工作的疟疾研究人员。
然而，来自Larremore及其合作者的最新证据揭示了这些基因中存在的看似矛盾的稳定性。在最近发表于《自然通讯》杂志上的一篇论文中，他们表明，虽然var基因本身永远不会重复，但它们内部的短DNA序列（即剪碎的纸牌碎片）在已经分离数百万年的物种之间共享。这一发现让一些疟疾研究人员感到充满希望，因为它表明对var基因的疯狂重塑存在限制，这可能意味着可以开发疫苗来对抗它们。
切片和切块
“我们想了解一些基本的东西，”Caroline Buckee说道，她是哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的流行病学家，也是这项新研究的合著者。“是否存在某些寄生虫比其他寄生虫更容易引起疾病？它们在进化上是否彼此相关？……这些问题，在大多数病原体中，我们可以弄清楚如何回答，但在[疟疾中]却没有答案，因为我们不知道如何将这些基因彼此比较。”
完成此类任务的常用工具是系统发育树。树的底部是基因的最古老版本，随着其后代累积细微差异（这里一个DNA碱基变化，那里一个碱基变化），它们变成了单独的分支。树是通过将基因彼此排列并检查每个DNA碱基的差异来构建的。这些树在研究流感等病毒的基因分歧方面很有帮助，流感正是通过这种突变过程发生变化的。
疟疾研究人员也使用过它们，但结果好坏参半。一对var基因可能有一个30个DNA碱基的共同片段，但如果该片段在一个基因的开头，而在另一个基因的结尾（这在基因重组过程中经常发生），树会将它称为差异而不是共同点。如果该片段恰好在两个基因的相同位置，树会说这些基因最近才出现分歧，但该片段可能仅仅是在两天前到达一个基因，而在一年前到达另一个基因。所有这一切都意味着，从var基因构建的树充其量是难以解释的，最坏的情况是具有误导性，暗示了实际上不存在的关系。“这简直是一团浆糊。这是一个技术术语，”Martine Zilversmit开玩笑说，她是纽约市美国自然历史博物馆的疟疾研究人员。
然而，如果你想比较这些基因，就没有太多其他选择。“这就像是‘这是我们拥有的工具’，每个人都把他们的数据硬塞进这个工具里，”Buckee说道，她最早开始与合作者Aaron Clauset（现在是科罗拉多大学博尔德分校的计算机科学教授）讨论替代方法，当时两人都在做博士后研究。
2012年，现在在新墨西哥州圣塔菲研究所工作的Larremore在Buckee和Clauset手下担任博士后职位，试图看看他熟悉的领域——网络分析，是否可以帮助提供一种替代方法来追踪疟疾寄生虫的历史。网络分析涉及在具有共同点的节点之间绘制链接，生成可以揭示潜在模式的图表。链接的节点可能是社交网络中互为朋友的人、影响相同人群的疾病，或者共享序列片段的基因。
如果你创建一个网络，其中var基因仅在共享一定长度的片段时才连接，那么共同点就会突显出来。Buckee、Larremore和Clauset在2013年发表了一篇论文，表明这样的网络可以挑选出来自不同大陆的恶性疟原虫寄生虫共享的相同序列。能够清楚地看到这些关系有助于研究人员弄清楚它们是如何以及为何出现的。一对基因中更多的共同片段可能意味着它们共享一个最近的祖先，或者可能表明它们产生的蛋白质具有与免疫系统相似的相互作用方式。这些片段也可能是现代寄生虫仍然携带的祖先剪碎纸牌碎片缓存的证据。
为了调查var基因是否存在于其他寄生虫物种中，如果存在，它们是否与恶性疟原虫共享任何片段，研究人员分析了来自野生猿类的疟疾寄生虫样本。他们使用了从丛林中采集的粪便和来自保护区黑猩猩血液中的寄生虫，组装了来自感染大猩猩和黑猩猩的五种疟原虫物种的DNA序列，包括一种已被发现具有var基因的物种。
他们很幸运：他们搜索的var基因标记至少在三个物种中出现。丹麦哥本哈根大学的生物学家Thomas Lavstsen表示，这本身就很有趣，因为它意味着var基因家族很古老，甚至非常古老，他研究这些基因，但没有参与这项研究。
当研究小组创建他们的网络时，他们看到了另一个引人注目的现象。尽管有数百万年的进化——数百万年的切片和切块——将它们分隔开来，但var基因仍然共享它们最可变区域的片段。尤其是黑猩猩寄生虫雷氏疟原虫与恶性疟原虫有如此多的联系，以至于在var基因的许多地方，它们是无法区分的。“换句话说，”Claessens说道，“如果我给你一个[var基因标记]，你无法告诉我它来自雷氏疟原虫还是恶性疟原虫。”
这很重要，因为它意味着数百万年来，var基因一直在保存它们的剪切马拉松产生的遗传多样性，而不是仅仅不加选择地将自己切碎。事实证明，它们有充分的理由这样做：一旦免疫系统开始识别var基因的某个片段，寄生虫就会拿出更新的版本。但过了一段时间，旧片段就会变得足够稀有，以至于免疫系统不再识别它，如果它被藏起来而不是被摧毁，寄生虫就可以再次把它拿出来。基本上，这项发现表明，这些旧片段“不允许沉入进化史的默默无闻之中，”Zilversmit说道。
这些被保存下来的片段也表明，基因的多样性是有限度的，Lavstsen认为。如果var蛋白质变化太大，它就无法再附着在血管上。这些片段多年来一直存在的事实表明，它们是蛋白质仍然能够发挥作用的选择结构选项范围的一部分。这项新研究勾勒出了一个进化空间的边界，var基因如果超出这个边界，就会失去功能。“这对于研究人员开发疫苗时应该对序列多样性有多担心具有启示意义，”Lavstsen说道。
任何疟疾疫苗研究人员都会告诉你，找到解决这种特殊疯狂的方法将是非常受欢迎的。“硬核疟疾疫苗项目已经进行了40、45年了，”Zilversmit说道。“而且进展非常缓慢。”疫苗使免疫系统暴露于病原体蛋白质的一个片段，该片段在一次又一次的感染中保持不变，以便免疫系统在下次遇到该蛋白质时会攻击它。对于大多数病毒来说，这是一种合理的方法。但对于疟疾来说，这几乎是不可能的。Lavstsen表示，即使是最近的论文中揭示的共享序列，重复频率也不足以成为疫苗的有用靶点。“我们试图用一字螺丝刀拧开十字螺丝。这根本不是合适的工具，”Zilversmit说道。
不知何故，许多疟疾流行国家的人们在青春期获得了对该疾病的自然免疫力。研究人员甚至知道他们的免疫系统是通过识别var基因蛋白质来实现这一点的。困难在于弄清楚如何人工做到这一点。
Lavstsen认为，蛋白质的整体形状（可能比产生它的基因更不易改变）可能是免疫系统在赋予自然免疫力时识别的东西。他说，这可能比任何特定的序列都更适合作为疫苗靶点。为了调整扑克牌类比，引导免疫系统识别纸牌的矩形形状，而不是其表面的图案，可能具有潜力。
剑桥大学的疟疾研究人员Peter Bull补充说，他发现这项研究最引人注目的一点是它给出了关于var基因家族在类人猿中历史的视角。“这很好地说明了这个基因家族在灵长类动物种群中已经存在了非常非常长的时间，”他说。“这符合在化石记录中发现的所有这些新人属物种的想法。在某个时候，可能存在更多与我们非常相似的灵长类动物。也许它们都感染了这种寄生虫。”
高效杀手
人们越来越意识到var基因并不局限于恶性疟原虫，这促使研究人员重新评估这些基因的可怕力量。长期以来的教条是var基因是严重疾病的先兆。其他引起疟疾的人类寄生虫，如间日疟原虫，没有这些基因，引起的疾病也不那么严重。“恶性疟原虫是独一无二的，”Zilversmit说道。“这是我们围绕它建立的神话。”
但是，当几年前清楚地表明一种黑猩猩寄生虫具有var基因时，研究人员开始质疑他们是否理解正确。新的研究加强了这样一种观点，即故事可能比仅仅存在或不存在这些基因更复杂。恶性疟原虫最糟糕的倾向之一是使用var基因蛋白质附着在脑部的小血管上。它使患者（主要是儿童和孕妇）陷入昏迷，并且无法醒来。从研究人员对其他类人猿疟疾的有限了解来看，即使基因似乎产生相同类型的蛋白质，在感染携带var基因寄生虫的猿类中，也不清楚是否会发生脑型疟疾。
“它改变了你需要提出的问题类型，”Zilversmit说道。“恶性疟原虫的var基因是否有某些特别之处使其变得糟糕？也许这与人类自身有关——也许这与宿主有关，而与寄生虫无关。事实上，这可能两者都有一些……[但是]我们将不得不更仔细地观察才能找出答案。”
Larremore和Buckee希望利用他们对网络的了解来回答关于这些基因的其他问题。例如，一个人年轻时接触疟疾寄生虫可能会如何影响对这些var基因的免疫反应？通过构建网络，其中节点可以是患者到var基因的任何事物，研究人员可能可以观察到具有启发性的模式。这项工作仍处于萌芽阶段——“我们仍在努力确保我们应该相信我们将获得的信号，”Larremore说道——但他期待着看到它将把他们带向何方。“我确实认为这是网络提供帮助的另一个机会。”
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