黛博拉·里德住在俄勒冈州波特兰西北部高档住宅区一条绿树成荫的街道上的一栋高耸的历史悠久的房子里。2003年，这位作家和两个男孩的母亲突然出现了深层肌肉疼痛和极度疲劳。“我记得爬上通往三楼卧室的木楼梯，”里德回忆道。“那真是痛苦。” 里德会整天躺在床上，只起床去洗手间。当疼痛最严重时，她曾有10天没有离开卧室。
她的医生怀疑是抑郁症，并向里德解释说疼痛会伴随这种疾病。“但我只是知道这不是那样的，”她说。“这是别的东西。” 除了全身肌肉酸痛外，里德还经历了手脚刺痛和灼热感、头痛以及对温度和轻触的疼痛敏感。专家对里德进行了多发性硬化症、关节炎、癌症、狼疮、莱姆病和一系列自身免疫性疾病的测试，但都徒劳无功。经过两年的评估，一位风湿病学家最终给了里德一个诊断：纤维肌痛症。
对她来说，像许多其他人一样，诊断留下了许多未解答的问题。据估计，有五百万美国人患有纤维肌痛症，其中绝大多数是女性。然而，医生不称纤维肌痛症为疾病。当他们遇到一系列疼痛症状，并且已经排除了所有其他潜在原因时，他们就会诊断为这种综合征。最常见的症状包括影响全身的深层肌肉疼痛、类似流感的酸痛感和疲劳。
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一个多世纪前，医生们首次发现了这组症状，但研究进展缓慢，直到1977年，多伦多大学的科学家们更正式地描述了压痛和疼痛症状，引发了新的兴趣。到1990年，美国风湿病学会确定了“纤维肌痛症”的名称，并制定了统一诊断的指南。
当时，风湿病学家正在关节和肌肉中寻找炎症或损伤的迹象。毕竟，纤维肌痛症的疼痛似乎源于这些区域。然而，他们一次又一次地空手而归，在过去的10年中，科学家们反而主要关注大脑。然而，现在，一些研究人员开始怀疑他们过早地停止了对身体损伤的搜索。来自世界各地神经科医生的新研究表明，这些无法解释的疼痛可能至少部分源于神经损伤。如果医生能够阻止破坏并治愈这些伤口，他们也可能阻止疼痛。
医学之谜
对里德来说，诊断结果令人惊讶。“我从未听说过纤维肌痛症，”她说。她很快意识到自己并不孤单——甚至她的一些医生也不熟悉这种情况，或者怀疑它的存在。尽管进行了30多年的数千项研究，纤维肌痛症仍然非常神秘。症状的严重程度似乎各不相同：有些人只经历轻微的不适或疲劳，而另一些人则完全丧失能力。
并非所有的疼痛都是相同的。通常，疼痛是好事，因为它提醒你你的身体受到了损伤，促使你保护自己免受进一步的破坏。当警告信号在威胁消失后仍然持续存在时，疼痛就会变成慢性的。纤维肌痛症是许多公认的慢性疼痛形式之一。大多数类型的长期疼痛被认为是炎症性的，如某些类型的关节炎，或者是神经病理性的，通常涉及神经损伤。纤维肌痛症的部分谜团在于，其症状来自这两个类别，这一事实只会让研究人员感到沮丧，他们未能找到炎症或损伤的一致证据。
他们困惑的根本原因是纤维肌痛症的病因。一个线索是纤维肌痛症似乎部分是遗传性的。基因可能占其风险的一半。研究人员现在一致认为，有些人会遗传慢性疼痛的易感性，这源于编码关键疼痛信号分子的基因差异。然而，与纤维肌痛症相关的遗传风险因素不仅限于疼痛相关回路。一些相同的基因代码怪癖也出现在抑郁症和焦虑症中。
纤维肌痛症患者的心理史进一步加深了谜团。例如，它通常在身体或情感创伤后发生。专家现在怀疑，当具有遗传风险的个体暴露于生理触发因素时，无论来自疾病、损伤还是心理危机，都会发生纤维肌痛症。“人们可以想象遗传的预先决定因素的组合可能会将人们推向疼痛，”德国维尔茨堡大学的神经科医生克劳迪娅·索默说。“如果你生活幸福，你可能会很好地忍受这一点，但如果灾难降临，它们可能会把你推向慢性疼痛。” 里德将她的症状追溯到她在大约一年前出现问题之前遭受的一次严重的迎头相撞车祸。
如此多样的事件如何触发全面的纤维肌痛症仍然困扰着研究人员。一些医生甚至怀疑这种综合征实际上是多种独立但相似的疾病的集合。尽管存在这些未知数，但诊断给像里德这样的患者带来了一些安慰，她发现能够命名她的疼痛、发现有类似症状的人以及得到医生的认真对待非常有帮助。“能够知道，好吧，我没有疯——这真是太让人欣慰了，”她说。
大脑的疼痛
为了理解纤维肌痛症的一些基于大脑的症状——如疲劳、记忆问题和睡眠障碍——研究人员使用了影像学技术来探索纤维肌痛症患者处理疼痛的方式是否与健康人不同。他们发现，患有这种综合征的人似乎在前扣带皮层和内侧前额叶皮层（被认为对我们的整体疼痛体验至关重要的区域）的脑容量较小。其他研究表明，专门用于注意力和处理感觉输入（如声音）的大脑区域的活动发生了改变。科学家们推测，大脑对这种感觉的“音量控制”可能失灵，可能会放大疼痛。
这些见解帮助塑造了治疗纤维肌痛症的治疗方法，这种方法主要集中在大脑上。美国食品和药物管理局批准用于治疗纤维肌痛症的唯一三种药物是抗惊厥药和两种抗抑郁药。这些血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）被认为可以抑制大脑和脊髓中的疼痛信号。
然而，它们未能使大多数纤维肌痛症患者恢复健康。2012年和2013年发表的评论得出结论，这些药物为某些患者提供了适度的疼痛缓解，但并未改善睡眠或整体生活质量。此外，这些发现都没有阐明纤维肌痛症是否改变了大脑，或者某些患者的大脑是否预先连接了慢性疼痛。尽管在纤维肌痛症患者大脑中看到的模式最初被誉为该综合征的标志，但这些特征已被证明在慢性疼痛病症中很常见。研究人员现在怀疑，慢性疼痛的经历实际上重塑了大脑的结构和活动模式，就像学习骑自行车或说一门新语言一样。
来自外周的线索
与此同时，德国、波士顿和西班牙的神经专科医生注意到被诊断为小纤维多发性神经病变 (SFPN) 的患者中存在一种特殊的模式，这是一种源于周围神经损伤的疼痛病症。许多 SFPN 患者之前都被贴上了纤维肌痛症的标签。
马萨诸塞州总医院的神经科医生安妮·路易斯·奥克兰德就是其中一位，她开始寻找合作者来调查这种联系，但她找不到一位风湿病学家愿意开展这样一个推测性的跨学科项目。最终，奥克兰德亲自处理此事。为了寻找纤维肌痛症患者神经损伤的迹象，她的团队使用了多项测试，包括皮肤活检，即临床医生从手或腿的皮肤上取出一小块样本，并在显微镜下检查样本中的微小神经。“以前没有人真正适当地观察过神经，”奥克兰德说。
该团队于2013年发表的研究结果显示，在所研究的27名纤维肌痛症患者中，有41%的人缺乏神经末梢。这与 SFPN 中看到的损伤相同，在 SFPN 中，损伤或疾病会击打神经，直到末梢枯萎。同年，索默发现了类似的结果。新发现令人震惊：它们共同表明，周围神经病变可能在某些患者中导致纤维肌痛症。
考虑到该综合征的异质性，奥克兰德和索默都不期望每位患者都表现出一致的神经损伤。相反，这些发现提出了神经病变是纤维肌痛症的一种变体的可能性。也许表面神经受到的打击引发了纤维肌痛症的症状，或者正如索默怀疑的那样，表明服务于肌肉和肌腱的神经受到更广泛的损害。在2014年的两份额外报告中，检测到纤维肌痛症患者的周围神经退化，加强了这种损害可能起重要作用的共识。
活检研究证实了神经病变的出现，但并未揭示神经是如何起作用的。西班牙 MC Mutua 和 Neuroscience Technologies 的神经科医生乔迪·塞拉使用了一种称为微神经电描记术的具有挑战性的技术来解决这个问题，该技术是将针状电极插入皮肤神经中以记录其电脉冲。通过比较来自健康个体和 SFPN 或纤维肌痛症患者的神经记录，塞拉的团队发现在三分之一的疼痛患者中，疼痛感觉神经表现出在任何对照组受试者中都未见到的自发性异常活动。
这项于 2014 年发表在《神经病学年鉴》上的研究结果表明，某些 SFPN 和纤维肌痛症患者的神经过度放电。“通常，这些神经静静地坐着，等待检测灼伤或捏伤，例如，”塞拉说。但这里的疼痛检测器似乎过度活跃或格外敏感。神经末梢受到的打击也可能改变了神经敏感性。他说，过度活跃可能解释随后的疼痛和痛苦：“因为[这些神经]是高兴奋性的，它们会自发地放电。这些信号上升到大脑，这就是持续疼痛的基础。”
研究人员知道，SFPN 可能由损伤、糖尿病、基因突变或免疫系统攻击引起。因此，他们推测，类似的过程可能导致某些纤维肌痛症病例中看到的神经损失。持续的疼痛信号随后将逐渐重新连接神经系统，使身体更容易感到疼痛。与 SFPN 的相似性提出了诱人的可能性，即通过治疗潜在的疾病，例如自身免疫性疾病，医生可以减轻甚至治愈某些纤维肌痛症病例。
伴随雨水而来的疼痛
在波特兰，一年中的大部分时间里，雨水都会从大叶枫树上滴落下来，里德注意到她的疼痛大多会在温暖的俄勒冈州夏季消退。但是，当温度降至华氏 55 度以下，秋季不可避免地再次下雨时，她的不适感也会随之而来。“这种天气变化是最可靠的疼痛触发因素，”她回忆道。
她和她的家人每年冬天都会去墨西哥旅行，以便让她得到一些缓解。“我一走出飞机，走进阳光和炎热中，我真的能感觉到我的身体在愈合。当我回到波特兰时，情况恰恰相反。” 最终，里德搬到了阳光明媚的洛杉矶南部，在那里她发现自己的痛苦更容易控制。
里德对天气和温度的敏感性是许多纤维肌痛症病例的常见特征，这也可能与神经异常有关。2013 年，当时在奥尔巴尼医学院的神经科学家弗兰克·赖斯和他的同事描述了纤维肌痛症患者手中微小血管末端的神经，称为小动脉-小静脉短路。这些短路位于手掌表面附近，增加和减少血液流动以调节身体温度。它们还调节流向深层组织的血液流动，使肌肉和器官在运动期间能够发挥作用。赖斯发现，与健康的对照组受试者相比，患有这种综合征的人在专门用于扩张血管的短路处有更多的神经末梢。
赖斯推测，神经末梢的差异可能导致短路不适当地打开和关闭，阻碍正常的散热。短路故障可能会剥夺深层肌肉和器官适当的血液流动。缺乏能量丰富的含氧血液的肌肉也可能导致纤维肌痛症的标志性疲劳。目前，赖斯承认我们不知道短路在纤维肌痛症中起什么作用，但这种异常值得进一步研究。
赖斯和其他人的证据强烈表明，纤维肌痛症包括相当一部分患者的身体损伤或神经不规则成分。新的研究作者都不会质疑纤维肌痛症涉及中枢神经系统 (CNS) 的真实变化的观点。相反，他们认为，研究人员最好通过研究其中心和外周要素来全面了解这种情况，并指导未来成功的治疗。
原因还是结果？
并非所有科学家都同意关于周围神经的发现的真正含义。密歇根大学的风湿病学家丹尼尔·克劳等一些人强烈认为，新描述的神经异常仅仅是神经系统过度活跃的副产品。“在疼痛状态下，我们知道 CNS 正在发生重塑，”克劳说，他指的是疼痛（如学习）导致大脑结构发生变化的方式。“那么，为什么这不会同样发生在周围神经系统中呢？”
然而，其他医生和研究人员在新发现中看到了希望。佛罗里达大学研究和治疗纤维肌痛症的罗兰·斯托德说，最有效的管理策略是身心兼顾。斯托德建议锻炼、改善睡眠习惯和认知行为疗法，后者教导患者应对疼痛的心理策略。里德制定了自己的日常活动，包括健康饮食、瑜伽和温和运动，例如在她洛杉矶公寓的室外游泳池中散步和游泳。里德还不断努力最大限度地减少压力——这是另一个主要的疼痛触发因素。
斯托德乐观地认为，对于有可检测损伤的患者，治愈神经可以减轻纤维肌痛症的更广泛症状。在其他神经病理性疼痛疾病中，研究人员通过实验发现，用麻醉剂阻断异常神经的过度活跃信号甚至可以减轻那些根植于 CNS 的症状。此外，治疗可能的神经损伤来源，例如糖尿病或免疫系统疾病，有助于 SFPN 患者。类似的方法也可能对纤维肌痛症患者有效。
最终，我们的疼痛体验最终在大脑中达到顶峰，但它可能起源于任何地方，从大脚趾的皮肤到皮层。在沿途的任何一点抑制疼痛信号的机会都可以减轻疼痛，因此研究人员需要考虑所有可能的靶点。“我并不假装我们已经解决了纤维肌痛症的谜团，”奥克兰德说。破解这个案例可能需要将聚集在该综合征标签下的许多不同类型的患者区分开来。然而，从患者神经中出现的线索可能最终使研究人员能够开始解开纤维肌痛症的症状纠缠，并为数百万患者带来缓解。