手和脚——以及从它们延伸出来的指（趾）——大约在4亿年前出现，赋予了第一批陆地动物精细运动控制能力，这是进化史上的一个重大转折点。
上周在Neuron杂志上发表的一项研究着眼于胚胎中开启和关闭的基因，以将手指和脚趾连接到中枢神经系统。这一过程的核心是运动神经元，即控制运动的神经细胞。
脊髓中的运动神经元延伸出长长的、像电线一样的卷须，一直到达手指和脚趾。沿着这些“电线”传递的信号控制着抓握动作，并使人能够灵巧地制造工具、用笔书写、演奏乐器或在智能手机上输入推文和短信。
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这项最新研究提供的分子尺度视图揭示了布线过程可能如何进化。它也可能为疾病提供见解，例如肌萎缩侧索硬化症 (ALS)，该疾病始于四肢肌肉无力。研究共同作者托马斯·杰塞尔是哥伦比亚大学祖克曼研究所的联合主任，他与大众科学谈论了这些发现及其意义。
[以下是访谈的编辑稿]
您为这项研究做了哪些实验，您的主要发现是什么？
最大的问题是：你如何控制手指肌肉的神经支配 [或与中枢神经系统的连接]？为了试图回答这个问题，我们寻找了可能揭示运动神经元多样性方面的分子差异——这项研究始于分子筛选，试图找到不同亚型运动神经元之间的遗传差异。阿拉娜·门德尔松 [杰塞尔实验室的医学博士/博士研究生] 使用遗传筛选方法（RNA 测序）进行了筛选，她发现支配肩部、肘部和腕部的运动神经元彼此相似——但支配手指的运动神经元与其余的非常不同。
我们发现了 20 个基因，它们将支配手指肌肉的运动神经元与其他的区分开来，并且细胞的发育涉及一种奇怪的基因密码。支配手指的运动神经元开启了称为Hoxc8 和 Hoxc9 的主发育控制基因——这很奇怪，因为这两个基因从未被任何其他运动神经元群共同表达。支配手指的运动神经元也缺乏 RALDH2 基因，该基因编码一种合成关键发育生物化学物质视黄酸的酶，并且对所有其他类型的运动神经元的发育至关重要。
我们还迫使运动神经元表达其他 Hox 基因，并将它们暴露于视黄酸，这两者都对它们的细胞分化产生了显着的负面影响。这为运动神经元需要避免视黄酸以获得这种特殊命运的观点提供了额外的支持。因此，如果你想让神经元彼此不同，你可以通过向一组神经元添加一些东西，或者通过减去一些东西来实现。我们没有寻找这个，所以这是一个很大的惊喜。
这告诉我们关于精细运动控制如何进化的什么信息？
我发现最有趣的是，胚胎组织会形成肢体和运动神经元，它们受协调的分子机制调节——在进化过程中保守下来的遗传程序的指导下。相同的基因——RALDH2 和 Hox 基因——控制着运动神经元的发育，一个有趣的理论假设是，RALDH2 也可能参与肢体发育。
已知史前硬骨鱼具有支配其附肢（如鳍）的运动神经元。我们在这项研究中观察到的独特的 Hox 基因编码可能在过渡生物中进化而来，在这种生物中，鳍开始发育出更像肢体的结构。
今天的鲸鱼没有手指肌肉，但一些鱼类逐渐在它们的鳍肌肉中获得了胚胎手指形成组织。例如，斑马鱼具有一些手指模式组织，因此最大的问题是：这些差异是如何出现的？支配手指的运动神经元如何变得与其他神经元如此不同？它们如何产生延伸到手指肌肉的长距离纤维，而不是延伸到例如肩部肌肉的短距离纤维？我不会说我们对这个问题提供了任何深刻的见解，除了说神经元通过其遗传特征获得了生长如此远距离的能力。
肢体自行形成模式 [结构]，支配它们的运动神经元也平行地自行形成模式。所有运动神经元的工作方式都相同。但是，它们如何选择投射到四肢，在那里你可以找到手指肌肉？我们的研究结果告诉我们，必须发生两件事：一是 Hox 基因必须通过进化来改变，才能获得这种奇怪的变异代码。另一个是，如果你想成为支配手指肌肉的运动神经元，你必须避免视黄酸。也许四肢中高浓度的视黄酸会使运动神经元轴突在到达那里时感到恐慌。
您的发现有任何治疗潜力吗？
它们与治疗肌萎缩侧索硬化症等疾病有关，肌萎缩侧索硬化症是一种运动神经元退行性疾病，始于四肢无力，最终导致所有运动功能完全丧失。到目前为止，试图开发治疗方法的研究人员还不知道如何生成支配肢体手指肌肉的运动神经元，但我们的发现为他们提供了这样做的机会。
您如何跟进这项研究？
我们知道 Hox 基因编码控制其他基因活性的转录因子，但我们发现支配手指的运动神经元也表达其他基因，例如 FIGN 和 CNEP4]，我们仍然不知道这些其他基因中的任何一个的功能。如果我们知道这些功能是什么，那么也许我们会有一种更好的方法来操纵这些细胞，所以我很想进行一些实验来探索这些其他基因的作用。我们还发现，支配手指的运动神经元表达称为骨形态发生蛋白的信号分子和其他称为 SMAD 的蛋白质，因此我们需要详细探索它们在做什么，以解决那里是否发生了任何有趣的事情。
运动神经元非常复杂，我们正在尝试根据它们的功能来理解它们，因此我们可以选择检查各种其他问题。例如，如果我们阻止支配手指的运动神经元在胚胎发育过程中生成会发生什么？那些手指肌肉只会坐在那里而没有神经供应。但它们会做什么呢？它们会在没有神经供应的情况下萎缩吗？