从化学角度来说，我们都是“瘾君子”。耶路撒冷希伯来大学的 Raphael Mechoulam 在 1992 年发现了这个惊人的事实，现在其原因终于浮出水面。大量使用基因改造小鼠和大鼠进行的实验表明，当天然脑化合物（称为内源性大麻素）缺失或其受体被阻断时，动物更容易感到疼痛，无法控制食欲，难以应对焦虑，并且更难应对压力。
通过充分理解和利用内源性大麻素机制，研究人员渴望设计出新方法来减轻疼痛、缓解焦虑、对抗肥胖、戒除尼古丁成瘾，甚至治疗创伤性休克和帕金森病——而不会产生吸食大麻的不良副作用。
反向信号
准确地说，内源性大麻素并不模仿大麻的效果。是大麻这种药物（从大麻植物中提取）接近于大脑的内源性大麻素化学性质。十年的研究表明，某些神经元上的特定受体——大麻素受体 1，或 CB1——与四氢大麻酚 (THC) 结合，THC 是大麻（大麻的干燥叶子）中的活性成分。相同的受体与神经元产生的一类脂肪酸——内源性大麻素结合。Mechoulam 将他发现的一种命名为 anandamide——以梵语单词“ananda”命名，意思是“极乐”。随后，加州大学尔湾分校的 Daniele Piomelli 和 Nephi Stella 发现了第二种化合物，称为 2-AG，具有相似的特性。THC 恰好与这些物质非常相似，以至于 CB1 受体与其结合，从而对吸食者的大脑释放相似或放大的效果。
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CB1 受体并非遍布大脑——它们以集中的形式存在于许多不同的位置。这种分布表明，人类大麻素系统具有多种功能 [参见对页的方框]。例如，下丘脑中存在大量受体，下丘脑在控制食欲方面起着核心作用；小脑中也存在大量受体，小脑控制肌肉协调。它们也普遍存在于海马体中，海马体对记忆形成很重要，以及杏仁核中，杏仁核与情绪和焦虑有关。它们也存在于新皮层中，新皮层是言语和感觉整合等认知功能发生的部位。鉴于内源性大麻素的作用，很容易理解吸食大麻者嗨起来时的典型迹象：冷静的举止、运动协调能力差、感官知觉改变以及最终的食欲大增。
当研究人员清楚地认识到内源性大麻素在神经元之间进行通信时，令他们惊讶的是，通信方向是反向的。当典型的神经元放电时，它会释放储存在其轴突末端附近的神经递质。信号化学物质穿过一个小间隙或突触，并与下一个神经元树突上的受体结合，导致其放电，并沿着链向下传递。然而，内源性大麻素是在接收神经元的细胞膜中快速合成的。它们反向穿过间隙，停靠在轴突处 [参见第 64 页的方框]。神经科学家曾认为这种逆行信号传导仅发生在神经系统胎儿发育期间。
研究人员在实验室中使用小鼠和大鼠，慢慢弄清了逆行通信的原因。“刚刚收到消息的神经元可以立即发回一条消息，说‘停止传输！’”德国波恩大学的神经生物学家 Andreas Zimmer 解释说，他帮助定义了这种反向机制。“内源性大麻素是一种抑制性反馈回路。第二个神经元向发送者报告：‘消息已收到。停止放电。我明白了！’”
古老的疗法
根据阿拉伯编年史家伊本·巴德里 (Ibn Al Badri) 的说法，在 15 世纪巴格达的哈里发宫廷中，人们就已了解大麻（也从大麻中提取）的抑制作用。例如，据报道，大麻阻止了一位高级官员儿子的癫痫发作。当神经元在整个大脑中以猖獗的一致性放电时，就会发生这种发作——这意味着没有抑制信号可以阻止它们。如今，一些癫痫患者可以通过定期吸食大麻来在一定程度上控制发作。然而，对于另一些人来说，在进行这种自我疗法后，癫痫发作会恶化。
压力保护器
尽管如此，专家们现在基本上一致认为，内源性大麻素的主要功能是保护神经元免受过度活动的影响。德国美因茨大学的生理化学家 Beat Lutz 说，大脑“创造了一种在需要时使用的紧急制动器”，他也帮助阐明了内源性大麻素的机制。如果神经元风暴威胁到大脑，内源性大麻素就会被释放出来阻止它。Lutz 认为，这种保护机制的作用远不止癫痫。“它似乎非常普遍，”这位研究人员解释说。“如果大脑出现问题，它就会产生内源性大麻素。”
德克萨斯大学圣安东尼奥分校的药理学教授 Andrea Giuffrida 与帕金森病患者合作证实了这一理论。在帕金森病中，大脑某些区域中产生神经递质多巴胺的神经元会死亡。结果，患者会出现严重的运动问题。某种杀死产生多巴胺的神经元的毒素会引起类似的症状。因此，Giuffrida 在给实验小鼠注射合成大麻素几分钟后，向它们注射了毒素。大麻素阻止了毒素的破坏性作用。“接受过类大麻物质治疗的小鼠的大脑几乎与正常小鼠的大脑没有区别，”Giuffrida 说。他希望他的工作最终能够开发出阻止产生多巴胺的神经元破坏的化合物，从而帮助在早期阶段对抗帕金森病。
Zimmer 同意内源性大麻素的主要目的是帮助保护精神有机体免受压力。他说：“它们不仅保护神经细胞免受过度兴奋，而且还保护神经细胞免受压力激素（如皮质醇）的有害影响。”Lutz 补充说，大麻素还可以“使身体进入恢复模式”；肌肉松弛，脉搏和血压下降，精神活动减少——所有这些都是放松的迹象。
专家们也开始解释各种心理影响。他们训练啮齿动物害怕某些刺激，然后重新训练它们，使其随后了解到这些刺激不再构成威胁，从而逐渐消除恐惧。然而，CB1 受体缺失或被阻断的啮齿动物不会失去恐惧。内源性大麻素似乎对于减轻不良情绪至关重要，而系统故障可能是创伤后应激综合征或恐惧症的主要诱因。
渴望终结者
当你用四氢大麻酚 (THC) 淹没大脑时会发生很多事情，这对于大麻吸食者来说早已不是什么新鲜事，但这些影响突然引起了制药行业的兴趣。
总部位于巴黎的制药公司赛诺菲-安万特 (Sanofi-Aventis) 开发了一种名为 Acomplia 的新药，该药已在试验中。其活性成分利莫那班会阻断 CB1 受体，因此据推测可以帮助超重人群减肥。“大麻素会刺激人的食欲，显然是通过奖励系统，”Zimmer 解释说。由于利莫那班与通常由内源性大麻素使用的位点结合，因此它可能能够阻止对食物的渴望。根据赛诺菲-安万特于 2 月份发布的一项针对 3,000 名美国和加拿大志愿者的公司研究结果，该原理似乎有效。每天服用 CB1 阻滞剂的参与者比服用安慰剂的对照组体重减轻更多。此外，标准血液测试中表明中风或心脏病发作高风险的指标也较低。
然而，在 Lutz 看来，有多少优势来自于影响神经元之间的信号尚不清楚。他将积极的代谢影响至少部分归因于该药物对外周器官的影响，外周器官也含有 CB1 受体。“在肥胖者中，肝脏中的内源性大麻素系统过度活跃，”他说。“利莫那班似乎可以使其恢复平衡。”
当然，进食并不是唯一能触发大脑奖励系统的活动。许多成瘾物质也能做到这一点；尼古丁会促使分泌更多的多巴胺，为使用者提供满足感和欣快感。阻断内源性大麻素受体可以抵消多巴胺分泌的增加，从而减少使吸烟者想再吸一支烟的愉快感觉。
长期担忧
尽管可能有一些好处，但专家们仍然对修改我们的天然大麻网络持谨慎态度。“大脑是一个基于抑制性和兴奋性影响的敏感系统，而内源性大麻素使该系统保持平衡，”Lutz 指出。
一个根本的复杂之处在于，与大麻本身一样，人造的内源性大麻素版本并不仅仅到达所需的部位。它们在服用后会扩散到整个大脑，引起多种影响，包括头晕、嗜睡以及注意力和思维问题。
其次，与 CB1 受体持续改变相关的可能副作用尚不清楚，并且无法排除。“如果我们长期抑制内源性大麻素系统，将会发生什么，我们几乎一无所知，”Zimmer 在谈到大脑的自然奖励机制时说。他的观点来自于他最近对基因改造小鼠进行的实验。当这些小鼠还年轻时，它们在各种学习测试中都明显优于未改变的同类。但到了三到五个月大时——生命的最佳时期——没有 CB1 受体的小鼠的学习能力几乎与 18 个月大的正常小鼠一样差，这已经是老年了。对“瘾君子”小鼠的研究表明，它们的海马体（存储记忆的中枢交换机）受到了损害。与普通小鼠相比，没有内源性大麻素受体的小鼠海马体中损失的神经元明显更多。
Zimmer 认为，这种过早的细胞死亡可能是由内源性大麻素的神经保护作用丧失引起的。“我们必须非常谨慎地行动，以确保有意的医学抑制 CB1 受体不会导致这种损害，”他说，并补充说，在药物发布供人类患者临床使用之前，必须进行适当的长期试验。然而，制药行业可能有不同的看法；赛诺菲-安万特等公司希望尽快将产品推向市场。
撇开药品销售不谈，内源性大麻素系统的解开令神经科学家感到兴奋。没有人预料到这已被证明是大脑中一种全新的通信系统。进一步的研究将概述完整的机制，并可能为各种精神疾病和脑部疾病提供新的治疗方法。