最近大量发表的论文突显出人们对采用纳米材料作为抗病毒对策的方法日益增长的兴趣。与抑制病毒复制或细胞进入的传统小分子或抗体相比，纳米技术为药物开发人员提供了一套可能补充抗病毒措施的手段。 它们包括病毒结合剂、细胞膜诱饵或病毒包膜抑制剂。 在 COVID-19 大流行引发的大量资金涌入的帮助下，一些研究人员希望这些材料能够很快走向临床转化。
纳米材料已经在对抗 SARS-CoV-2 的斗争中发挥了关键作用。 辉瑞-BioNTech 和 Moderna 疫苗都依赖脂质纳米颗粒将 mRNA 输送到细胞中。 纳米颗粒也显示出作为小分子抗病毒药物的载体的潜力，这是建立在纳米级药物递送系统数十年进展的基础上的。
现在，COVID-19 大流行的紧迫性正在引发人们对抗病毒纳米材料的兴趣，这些材料本身可以阻止病毒的传播，而不仅仅是作为药物或疫苗的递送载体。“许多纳米材料的开发目的是直接与病毒颗粒相互作用，要么破坏它们，要么与它们结合，”韩国成均馆大学的 Joshua A. Jackman 说。
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与倾向于针对特定病毒种类并且可能随着病毒积累突变而失效的传统疗法不同，抗病毒纳米材料针对许多类型病毒共有的化学和物理特性。 最近的几篇论文描述了依赖基于 DNA 的纳米结构来捕获病毒或使用充当细胞膜诱饵的修饰聚合物的抗病毒策略； 其他破坏病毒膜以防止感染。 其中一些纳米材料可能在应对大流行的背景下提供优势，因为它们可能可以快速配制并对广泛的病毒家族具有活性。
尽管少数公司正在开发抗病毒纳米材料，但这项工作的大部分仍局限于学术实验室。 但 COVID-19 的破坏以及为未来病毒大流行做好准备的明确需求正在开辟新的机遇。
例如，今年 6 月，拜登政府启动了应对大流行的抗病毒项目，拨款 30 亿美元用于研究可以应对 SARS-CoV-2 和其他具有大流行潜力的病毒的新型抗病毒药物。“这项新的资金流肯定会刺激和支持抗病毒纳米材料领域的更多研发，”加州大学圣地亚哥分校的张良方说。“COVID 确实改变了局面，我们看到我们确实需要更多针对新兴病毒的现成解决方案。”
由于许多病毒依赖于其表面与糖（糖蛋白）连接的蛋白质来与宿主细胞上的分子结合，因此模仿这些细胞附着点的纳米材料可能充当抗病毒药物。 张教授正在制造利用这种方法拦截病毒的“纳米海绵”。 为了制造纳米海绵，张教授的团队从人类细胞（如红细胞或称为巨噬细胞的免疫细胞）开始。 在去除细胞内容物仅留下膜后，他们将膜分解成数千个微小的囊泡，或囊泡， 宽度约为 100 纳米。 然后，他们添加由生物相容且可生物降解的聚合物（如聚乳酸-共-乙醇酸）制成的纳米颗粒。 每个纳米颗粒都被细胞膜包覆，形成稳定的核壳结构，充当人类细胞的诱饵。 然后，纳米海绵利用其膜上的结合点来包围病毒并阻止其进入宿主细胞。
这些纳米海绵在体内对多种病毒和细菌有效，张教授位于圣地亚哥的衍生公司 Cellics Therapeutics 计划明年开始对其主要候选药物进行临床试验，该候选药物是一种携带红细胞膜的纳米海绵，可有效对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 肺炎。 Cellics 还在使用巨噬细胞膜开发具有抗病毒活性的类似纳米海绵。“病毒有很多不同的类型，每种病毒都可能有不同的变体，”张教授说，“但无论如何，为了感染人类，它们需要通过受体与宿主细胞相互作用。”
去年，张教授发现，涂有源自人肺上皮 II 型细胞或人巨噬细胞的膜的细胞纳米海绵都能够捕获 SARS-CoV-2 并防止体外感染。 这些纳米海绵上的膜带有血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 和 CD147 受体，SARS-CoV-2 在感染期间与之结合。 张教授的团队还有来自小鼠体内研究的未发表结果，显示出对冠状病毒的疗效，并且没有毒性证据。
Starpharma 公司总部位于澳大利亚墨尔本的阿伯茨福德，也在模仿宿主细胞来对抗病毒。 它生产具有支链结构的合成聚合物，称为树枝状聚合物，宽度约为 3 到 4 纳米。 每个树枝状聚合物的外表面都覆盖着萘二磺酸盐基团，类似于在宿主细胞膜上发现的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，许多病毒粘附于这些分子。
Starpharma 公司已经有产品上市，这些产品使用名为 SPL7013 的树枝状聚合物作为抵抗病毒和细菌的外部屏障。 例如，SPL7013 用于避孕套中的润滑剂 VivaGel。 今年早些时候，Starpharma 公司推出了 Viraleze，一种含有 SPL7013 的广谱抗病毒鼻腔喷雾剂，已在欧洲和印度注册为医疗器械。 然而，在英国药品和保健品监管机构对该产品的营销声明提出担忧后，Viraleze 在英国的销售于 6 月停止。
8 月，该公司公布了研究，表明 Viraleze 在小鼠模型中阻止了 SARS-CoV-2 感染。 在暴露于 SARS-CoV-2 之前和之后施用鼻腔喷雾剂，可将动物血液、肺和气管中的病毒载量降低 99% 以上。 该公司表示，一项尚未经过同行评审的临床安全研究表明，Viraleze 中的树枝状聚合物不会被人体吸收，并且不会引起明显的副作用。
Starpharma 公司的首席执行官 Jackie Fairley 表示，该公司的树枝状聚合物可能在未来的大流行中证明有用。“它是一种稳定的原材料，可以快速配制成产品，并且对非常广泛的病毒具有活性，”她说。 与此同时，该公司计划进行更大规模的动物研究，以证实 Viraleze 对 SARS-CoV-2 的活性。
一些抗病毒纳米材料经过精确塑形以捕获病毒。 在德国，柏林自由大学的 Rainer Haag 正在用 5 到 10 纳米高的尖峰覆盖二氧化硅纳米颗粒，这些尖峰整齐地啮合在病毒表面糖蛋白之间。 这些尖峰可以用唾液酸糖进行装饰以增强结合，或者用抗病毒化合物（如扎那米韦）进行装饰。“通过匹配病毒的形态，我们最大限度地提高了结合力，”Haag 课题组的博士后 Nie Chuanxiong 说，他一直在领导这项工作。 体外实验表明，这些颗粒阻止了细胞感染甲型流感病毒，该团队现在希望设计出对 SARS-CoV-2 具有活性的尖刺纳米颗粒。 柏林大学联盟正在支持这项工作，作为去年授予的 180 万欧元（230 万美元）资助的一部分。
星形 DNA 支架提供了另一种潜在方法。 伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的王星构建了携带 DNA 适配体的此类结构——单链 DNA 分子——能够结合登革热病毒表面多个位点的抗原。 DNA 星的物理体积及其负电荷阻止病毒附着到宿主细胞上，从而阻止感染。 该团队还有体外数据（目前正在进行同行评审），表明某些 DNA 星可以抑制 SARS-CoV-2 感染。 王星的目标是通过他在北卡罗来纳州卡里的衍生公司 Atom Bioworks 将 DNA 星商业化。
慕尼黑工业大学的 Hendrik Dietz 正在研究一种 DNA 折纸术。 该团队开发了由 DNA 制成的外壳，其尺寸足以吞噬整个病毒。 自组装二十面体外壳的内部可以衬有结合剂（如抗体）以抓住捕获的病毒。 Dietz 表示，纳米外壳有可能在急性感染期间降低病毒载量。
研究人员设计了三角形 DNA 结构，这些结构组装成各种形状和尺寸的外壳，宽度从 90 纳米到 300 纳米不等。 通过调整三角形构建块中的 DNA 序列，他们在外壳侧面创建了病毒大小的开口。 体外实验表明，这些外壳可以结合病毒，例如腺相关病毒血清型 2，并阻止它们感染人类细胞。“我们外壳的优势在于我们可以附着病毒结合剂的数量，而且我们也可以非常容易地切换病毒结合剂，”Dietz 实验室的博士生 Christian Sigl 说，他进行了实验工作。 他说，这意味着原则上可以定制外壳以结合任何病毒。 Dietz 是一个名为 Virofight 的 390 万欧元项目的协调员，该项目于 2020 年 6 月启动，由欧盟委员会资助，旨在构建一个外壳以捕获 SARS-CoV-2 并在小鼠身上测试该策略。
一些纳米材料不仅仅结合病毒——相反，它们破坏病毒膜以防止感染。 病毒基因组被基于蛋白质的衣壳封装，但在许多情况下，包括 SARS-CoV-2，该衣壳被磷脂双层膜覆盖，这对于病毒与细胞膜融合至关重要。 与细菌膜不同，这种病毒包膜是从宿主细胞膜本身获得的，因为新产生的病毒颗粒离开受感染的细胞。“这种包膜对于感染以及病毒的结构完整性至关重要，”Jackman 说。“但人们不一定意识到脂质膜是可成药的。”
NanoViricides 公司总部位于康涅狄格州谢尔顿，旨在通过形成球形胶束的可溶性聚合物表面活性剂来破坏病毒膜。 这些纳米杀病毒剂结构装饰有多达 1,200 个配体，例如肽，它们与病毒糖蛋白结合。 然后，胶束（类似于水包油乳液的球形聚集体）与病毒膜融合，破坏病毒膜，使其不再能够感染宿主细胞。
该公司一直在为治疗带状疱疹的局部纳米杀病毒剂的临床试验做准备，但去年该公司转向专注于 COVID-19。 今年 3 月，该公司公布了两种抗 SARS-CoV-2 纳米杀病毒剂的体内研究的积极结果。 除了其通常的病毒膜破坏机制外，其中一种纳米杀病毒剂还在其核心携带了抗病毒分子瑞德西韦。 与单独的瑞德西韦治疗相比，两种纳米杀病毒剂都显着延长了患有致命性冠状病毒肺部感染的大鼠的生存时间。 尽管这些研究结果尚未经过同行评审，但该公司表示，它正准备将这两种纳米杀病毒剂投入临床试验。
Jackman 也在开发抗病毒肽，这些肽插入病毒膜并聚集形成孔。“一旦膜中形成临界数量的孔，它就有点像瑞士奶酪，它就会塌陷，”Jackman 说，他已使用该策略成功治疗了小鼠的致命性寨卡病毒。
就目前而言，所有这些技术仍处于早期阶段。“这是一个非常小众的领域，但我认为它正在增长。 并且肯定有人对此感兴趣，”马里兰大学巴尔的摩县分校的药物化学家 Kathie Seley-Radtke 说，她开发小分子抗病毒剂，并且是国际抗病毒研究协会的候任主席。“底线是，我们现在不能放弃任何可能性，因为 COVID 非常严重。”
Jackman 补充说，制药和生物技术公司通常对抗病毒纳米材料采取谨慎态度。 例如，仍然存在对纳米颗粒生物蓄积以及潜在长期副作用的担忧。 但他说，mRNA 疫苗中脂质纳米颗粒的最新进展清楚地表明，纳米材料可用于应对病毒，这可能会增强信心。
另一个障碍是，对这些材料的许多体内研究使用了各种各样的方案，使得它们难以比较。 一些方案涉及在将混合物给动物之前，或在动物暴露于病毒之前，将抗病毒纳米材料与病毒预孵育。 为了帮助更多纳米材料进入临床试验，Jackman 建议研究人员需要就标准化的动物模型和性能基准达成一致，并专注于评估首先感染病毒的动物中的抗病毒纳米材料。“所有这些概念的材料科学都很棒，”Jackman 说。“我认为下一个前沿领域是真正使它更具转化性。”
本文经许可转载，并于 首次发表于 2021 年 10 月 7 日。