为什么当场诊断传染病如此困难？
我们会常规测量体温或血压等生命体征，但我们没有快速方法来查明大多数感染的原因。我们无法识别有害细菌和病毒给患者带来了沉重的代价。在医生通常需要几天左右的时间来识别细菌和病毒期间，疾病会传播并可能变得更难治疗，而最脆弱的患者——新生儿、老年人、免疫系统较弱的任何人——可能会死亡。
在高科技医疗的诸多优势下，这些延误仍然会发生。在非洲的小诊所，后果甚至更糟，在那里，可能需要更多天才能获得检测结果。在那段时间里，疟疾患者可能会被误诊为伤寒，或者埃博拉患者可能会未被隔离。
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检测移动如此缓慢，是因为特定感染的分子指纹隐藏在人体内，被大量正常蛋白质和颗粒物所掩盖。在一个血液样本中，在数万亿个无关分子中，可能只有 1,000 个细菌特异性分子标记物漂浮。昂贵、复杂的机器需要很长时间，并且需要由专业实验室中训练有素的科学家操作，才能找到足够大的目标分子组来发出警报。
我们现在正处于做得更好的边缘。我们可以立即找到疾病分子，在患者等待 20 分钟的同时在医生办公室识别它们，而不是浪费时间并危及生命地将样本从患者运送到检测机构。我们可以使用纳米级探针做到这一点，纳米级探针是微小的传感器，直径只有几纳米，它们嵌套在一个小的塑料药盒中。将一滴血滴入药盒中即可获得结果。这些探针部分由于它们的大小大致相同，因此对低水平的细菌 DNA 反应迅速。
尺寸很重要。小浪不会撼动战舰，但它会以清晰可见的方式摇晃小划艇。它可能会将浪花溅到船舷上，惊吓划桨手。我们的纳米级探针对其周围环境（血液样本中的液体）的反应方式，对于较大的传感器来说是不会被注意到的，我们可以非常快速地看到这种情况发生。
我的同事和我很高兴看到我们的系统将在来年在临床中进行测试。而我们的系统只是其他研究人员开发的几种有希望的诊断方法之一，这些方法也使用了纳米级反应。在过去的十年中，科学家们改进了塑造材料的方法，通常是以原子为单位。世界各地的实验室都在利用这种精细的控制来设计设备，这些设备比以前更大的设备反应更快，对高度特定的触发因素反应更灵敏。我们都很谨慎，因为我们已经看到现实世界中的例子，我们的原型成功未能达到预期。但我们也充满希望，认为这些方法最终将帮助我们在最需要的时候提供护理。
捕捞疾病
我的研究小组大约在 10 年前进入这个领域。我们钦佩地看着糖尿病患者使用的简单、用户友好的手持式血糖监测仪。葡萄糖分子通过释放一些电子，在设备中基本上完成了一个电路，从而产生电流。电流越大，意味着血糖越高。我们想知道是否可以使用相同的方法来测量细菌或病毒的 DNA 和 RNA 序列，这些序列是感染的特定标记物。
为了实现这一目标，我们需要找到一种方法来吸引和捕获一些可能存在于从患者身上采集的血液样本中的这些病原体的 DNA 分子。我们要去钓鱼，所以我们需要诱饵。任何 DNA 片段的一个优点是，它可以非常选择性和紧密地粘附到我们可以设计和合成的另一个 DNA 序列上。我们可以创建一个序列来捕获，例如，来自葡萄球菌细菌菌株的 DNA。这给了我们高度特定的诱饵。我们将该诱饵分子连接到传感器上，传感器是一根毫米宽的金丝，旨在在细菌 DNA 击中时发出电流。（黄金效果很好，因为它是一种良好的电流导体。）
但是，由于 DNA 本身不会释放足够的电子来开始从金丝中吸取可检测的电流，因此我们添加了一个放大器。我们在样品中混合了一种金属分子钌。这种金属带正电荷，因此它被带负电荷的 DNA 吸引。如果一个 DNA 分子与我们的传感器结合，金属也会随之而来。金属-DNA 复合物很容易从金丝中获取电子，从而以我们可以检测到的水平启动电流流动。通过在传感器表面使用不同的诱饵分子，我们可以发现来自不同种类细菌的 DNA。
坏消息是，在接近现实生活的情况下，这种方法不起作用。当我们向样品中倒入大量细菌 DNA（数万亿个分子）时，它的表现足够好。但是，然后我们尝试使用更接近医生用针抽取的血液样本中通常出现的 DNA 水平。通常，这样的样本包含 1,000 个或更少的目标分子。我们将规模向我们有利的方向倾斜，使用了 100 万个目标，但即使这样，我们也无法获得可检测的信号。我们离我们需要达到的目标还差得很远。
我们花了一年时间探索我们系统中的所有变量，并试图了解为什么我们找不到少量分子。这令人沮丧——我们能想到的任何调整似乎都没有使该方法更灵敏。小组中的几个学生实际上放弃了并要求转到其他项目。我也开始怀疑自己，并怀疑我的研究小组是否能够生存下去。
值得庆幸的是，意外的发现介入了。有一天，在 2004 年，我们正在讨论一个不相关的项目的工作，该项目也涉及使用黄金，但在小得多的规模上使用。这些金纳米线只有 10 纳米（10 亿分之一米）宽，这么小的空间只能容纳五个 DNA 分子。因此，只是为了好玩——并且因为没有其他方法有效——我们将这些纳米线换成了我们一直在使用的毫米尺寸的金丝，并做了一些快速而粗糙的实验，看看是否会发生任何事情。
确实发生了一些事情。我当时的一位博士后研究助理 Rahela Gasparac 跑进我的办公室，手里紧紧抓住一张纸，上面写着第一次测试的结果。纳米线使我们的灵敏度提高了百万倍。那一刻，我们考虑出去庆祝一下。然后我们意识到我们需要重复实验，然后转身回到实验室。我们想确保我们所看到的真实。果然，它是真实的，我们知道我们有一种方法可以获得那 1,000 个分子，这可以让我们诊断疾病。
为什么纳米线能够感应到浓度低得多的 DNA？这是因为它们的大小对其形状产生了深远的影响。当缩小到纳米级时，这些导线具有尖刺状的小山丘，这些小山丘在它们较大的同类产品中没有出现，它们较大的同类产品的体积使它们具有平坦、光滑的表面。一座小山一侧的诱饵分子和另一侧的诱饵分子周围的空间比它们挤在扁平的较大导线上时更大。液体可以更轻松地穿过该空间，携带目标分子，并且诱饵和目标有更多的机会相互接触。
这些探针很好，但我们的学生手工制作的话，每天只能制作 10 个。对于真正的临床使用，我们需要数千个。因此，当我们想要制造大量电子设备时，我们转向了硅，许多科学家和工程师也这样做过。
用硅制成的芯片可以装饰电极并进行批量生产。我们想要在这样的芯片上复制我们的纳米线上的 10 纳米小山丘——如此大地提高了灵敏度的尖刺状小山丘。大约六个月后，我们找到了一种使用称为电镀的化学工艺来做到这一点的良好方法。我们可以从硅中较大的微米级特征开始，然后使用电镀化学在顶部铺设更精细的金层。我们了解到，与其生长纳米线，不如创建一种带有许多尖刺的金穹顶更快更容易。通过将诱饵分子固定到尖刺的不同侧面，我们模拟了原始导线中小山丘产生的间隔。并且时机是关键。如果我们让电镀过程持续一段时间，那么这些特征就会生长到无法使用的大小。但如果我们缩短时间，这些特征将仅达到纳米级并停止。
扩大规模
在接下来的几年里，我们证明了我们可以使用这些检测器来分析细菌病原体引起的传染病的标记物，并且我们可以在 20 分钟内确定病原体的存在与否。这种周转时间非常重要，因为为了使诊断测试在医生办公室取得成功，结果必须在典型的患者就诊期间返回。我们方法的另一个特点是我们称之为“多重检测”——一次搜索多种病原体的能力。我们能够在芯片表面创建多个金穹顶，并将不同类型的诱饵分子连接到每个穹顶。这使我们能够将单个血液样本滴到芯片上，并对其进行分析以检测多种类型的病原体。大多数其他方法一次只能查找一种类型的病原体 DNA。我们最雄心勃勃的研究之一是一次研究 20 种不同的细菌，以及五种常见抗生素耐药性的 DNA 信号。我们能够以 99% 的准确率找到它们。
为了尝试将这项技术推广到医生办公室，我们成立了一家名为 Xagenic 的公司。我担任首席技术官的这家公司，采用了我们的传感器芯片，围绕它构建了一个塑料药盒，并开发了将运行诊断测试所需的一切都包含在药盒内的方法。这些药盒在发现衣原体和淋病这两种性传播疾病方面的准确性将成为 2016 年开始的临床试验的重点。这些测试将涉及 20 个不同医疗机构的医生及其患者。如果第一阶段试验成功，我们计划将数据提交给美国食品和药物管理局，并申请批准推出商业产品。
我们面临着来自其他有希望的纳米技术的大量竞争。一些分析方法可以以前所未有的准确度锁定特定类型的癌症。例如，西北大学的 Chad A. Mirkin 小组开发了金纳米球，即使在危险细胞形成肿瘤之前，它们也会与癌细胞 DNA 发生反应。塔夫茨大学的 David Walt 拥有一种系统，可以计算患者体内疾病标记物分子的数量，这对于癌症诊断和监测非常有用。然而，这些方法旨在用于检测实验室，而不是医生办公室。
还有其他技术专注于现场诊断，它们正在走向主流医学。加州理工学院的 Rustem Ismagilov 小组开发了一种无线设备，称为 SlipChip，它允许在不需要任何类型的有线电源的情况下进行 DNA 检测。今年早些时候，哥伦比亚大学的 Samuel Sia 和他的同事在《科学转化医学》杂志上报道了一种微型血液采样器，它可以插入手机并使用来自抗体的信号来检测 HIV。
我相信这些技术中的一种或多种——或者我们尚不了解的完全不同的技术——最终将足够好地应用于日常医疗实践。到那时，发生在百万分之一米或十亿分之一米处的反应将在患者健康方面产生巨大的改善。