对于糖尿病患者来说，在去健身房锻炼之前或在办公室聚会上享用蛋糕之后，可以使用便携式监测仪快速测量血糖水平，并调整食物或胰岛素摄入量，以防止血糖出现极端下降或飙升。 廉价的指尖采血测试设备使糖尿病患者能够全天检查血糖水平，这听起来似乎只是小小的便利。 除非您是糖尿病患者，并且还能记得十年前或更久以前，那时患上这种疾病会带来更多的恐惧和猜测，而对自身健康的掌控却少得多。
糖尿病患者通过能够轻松且廉价地从身体提取信息的技术所获得的生命质量，让我们得以一窥未来医学的可能面貌：更具预测性和预防性，更个性化地满足个人需求，并使人们更多地参与到维护自身健康之中。 事实上，我们认为医学已经朝着这个方向发展，这很大程度上归功于新技术，这些新技术使得快速且廉价地获取和分析生物信息成为可能。
医学演变的关键之一是用于微量血液甚至从患病组织中提取的单个细胞进行诊断测量的技术的极端微型化。 这些新兴工具以微米和纳米（十亿分之一米）尺度构建，可以快速、精确地操纵和测量大量的生物分子，最终，每次测量的成本仅为几美分甚至更低。 成本和性能的这种结合为研究和治疗疾病开辟了新的途径，因为它允许将人体视为分子相互作用的动态系统。 然后，将此类系统级测量结果整合到计算模型中，这些模型反过来可以揭示问题的早期指标。 当这些见解与新的基于纳米技术的疗法相结合时，治疗可以针对问题本身，从而避免严重的副作用。
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尽管我们预计所有医学最终都将按照这些原则运作，但癌症研究提供了当前超小尺度技术如何提供绘制疾病宏观系统视图所需数据的实例。
建模一个系统需要大量数据，而生物体充满了可以描述为数字化的信息——它可以被测量、量化并编程到模型中。 这种生物信息始于生物体的遗传密码。 人体中的每个细胞都携带人类基因组的完整副本，该基因组由 30 亿对 DNA 碱基组成，这些碱基是遗传字母的“字母”。 这些“字母”编码了大约 25,000 个基因，代表了操作细胞和组织的指令。 在每个细胞内部，基因被转录成更便携的形式，即信使 RNA 的离散片段，这些片段将指令传递给细胞设备，细胞设备读取 RNA 并根据编码指令产生氨基酸链。 这些氨基酸链反过来折叠成蛋白质，即执行生命大部分功能的三维分子机器。
在生物系统中，例如人，所有这些“数据”都通过蛋白质网络相互作用以及与细胞内其他生物相关分子的相互作用进行传输、处理、整合和最终执行。 当将整个系统视为这些相互关联事件的网络时，疾病可以被视为某种扰乱网络正常编程信息模式的后果。 最初的原因可能是系统内部的缺陷，例如 DNA 中的随机变化，从而改变了编码指令，甚至是来自外部的环境影响作用于系统，例如阳光中的紫外线辐射，可能会引发 DNA 损伤，最终导致黑色素瘤。 随着最初的破坏产生连锁反应和反馈，信息模式继续变化，这些动态改变的模式从机制上解释了疾病的本质。
当然，构建这种生物网络的精确计算机模型是一项艰巨的工作。 这项任务可能需要计算整合数百万或更多的信使 RNA 和蛋白质水平的测量结果，以全面捕捉系统从健康向疾病过渡的动态。 然而，一个精确的模型——意味着能够正确预测扰动影响的模型——可以成为医学上理解疾病和健康的方式以及医学上如何对待它们的方式发生巨大变化的基础。
例如，在过去的几十年里，癌症一直是所有疾病中研究最为深入的疾病，但传统上，肿瘤的特征是相当粗略的特征，包括它们的大小、在特定器官或组织中的位置，以及恶性细胞是否已从原发肿瘤扩散出去。 根据这些诊断“分期”，癌症越晚期，患者的预后就越黯淡。 但即使是这种传统观念也存在许多矛盾之处。 被诊断出患有相同癌症并接受来自放射疗法和化学疗法标准治疗方案的相似治疗的患者，其反应通常非常不同——一组患者可能完全康复，而第二组患者则迅速死亡。
对活检肿瘤内信使 RNA 和蛋白质浓度的scale大规模测量揭示了传统方法的不足之处，它表明，看似相同的两位患者的癌症实际上包含以截然不同的方式受到扰动的网络。 基于这种分子分析，许多曾经被认为是单一疾病的癌症现在被认为是独立的疾病。
例如，大约 80% 的人类前列腺肿瘤生长非常缓慢，以至于永远不会对宿主造成伤害。 剩下的 20% 会生长得更快，侵入周围组织，甚至扩散（转移）到远处器官，最终导致患者死亡。 我们的研究小组现在正试图找出前列腺细胞中疾病扰动的网络，这些网络表征了这两种主要的癌症类型，以便医生可以从一开始就确定患者患有哪种癌症。 这些信息可以使 80% 的患者免受不必要的手术、放射或化学疗法，以及伴随这些治疗而来的疼痛、失禁和阳痿。
我们还在分析前列腺内的网络，这些网络区分了可能需要不同治疗方案的更具侵袭性的 20% 病例中的亚型。 例如，通过分析早期和转移性前列腺癌的特征网络，我们发现了一种分泌到血液中的蛋白质，它似乎是转移性癌症的极佳识别标志物。 这种能够将给定疾病（如前列腺癌）划分为精确亚型的工具将使临床医生能够为每位患者合理选择合适的疗法。
尽管对肿瘤组织中信使 RNA 和蛋白质的此类分析可以提供有关已知癌症性质的信息，但系统方法也可以应用于区分健康和疾病。 血液浸润身体的每个器官，带走蛋白质和其他分子，因此它为整个身体系统提供了一个极佳的窗口。 因此，检测特定蛋白质或信使 RNA 的失衡可以发出疾病存在的信号，并精确定位其位置和性质。
我们的研究小组通过比较约 50 个个体器官中产生的信使 RNA 群体，解决了使用血液评估全身系统状态的挑战，我们发现每个人体器官都有 50 种或更多种主要仅在该器官中产生的信使 RNA 类型。 其中某些 RNA 编码分泌到血液中的器官特异性蛋白质，每种蛋白质的水平将反映控制其在器官内产生的网络的运作情况。 当这些网络受到疾病扰动时，相应的蛋白质水平将会改变。 这些变化应该可以识别出疾病，因为器官中的每种疾病都会以独特的方式扰乱不同的生物网络。
如果能够评估来自这些器官特异性指纹图谱中每种约 25 种蛋白质的水平，那么计算分析应该可以仅通过血液测量来检测所有疾病，从而确定哪些网络受到扰动。 除了早期检测（这在癌症中非常重要）之外，这种方法还将提供将患者的疾病划分为不同亚型、跟踪其进展以及跟踪其对治疗反应的能力。 我们通过跟踪小鼠朊病毒病的演变，展示了这一原理的初步证据。
我们将感染性朊病毒蛋白注射到小鼠体内，导致小鼠患上类似于“疯牛病”的退行性脑病，然后在疾病发作期间的 10 个不同时间点分析受感染动物和对照动物大脑中信使 RNA 的完整群体。 从这些数据中，我们识别出 300 种发生变化的信使 RNA，它们编码了核心朊病毒病反应。 其中约 200 种 RNA 属于四个生物网络，这些网络几乎解释了该疾病的所有已知方面，而约 100 种其他 RNA 描述了朊病毒病以前未知的方面。 对这些疾病扰动网络的研究还使我们能够识别出四种血液蛋白质，它们可以在任何明显症状出现之前预测朊病毒病的存在，因此可以作为症状前诊断标志物，对预防医学具有明显的益处。
这些研究需要约 3000 万次测量，我们开发了一系列软件程序，用于分析、整合和最终建模这些海量数据。 构建疾病的预测性网络模型并将这些模型转化为医学上有用的工具，将需要快速、灵敏且最重要的廉价方法来进行 DNA 测序以及测量信使 RNA 和蛋白质浓度。
许多科学家指出，DNA 测序的技术进步与微处理器的摩尔定律相呼应：即，在过去几十年中，每单位成本可以放置在芯片上的功能元件数量每 18 个月翻一番。 事实上，下一代 DNA 测序仪正在以比摩尔定律快得多的速度提高读取 DNA 的速度。 例如，第一个人类基因组测序可能花了大约三到四年时间完成，成本可能为 3 亿美元。 我们相信，在五到十年内，个人人类基因组测序的成本将低于 1000 美元——价格降低 30 万倍，并且在一天内完成。 在未来十年中，其他相关生物医学技术的类似进步将使预测性和个性化医学得以出现。
目前，在医院进行一项测量患者血液中单个诊断性癌症蛋白质（例如前列腺特异性抗原）水平的测试大约需要 50 美元。 鉴于基于系统的医学将需要测量大量此类蛋白质，因此该价格必须大幅下降。 测量时间也是一项成本。 今天的血液测试可能需要几个小时到几天的时间，部分原因是需要许多步骤来分离血液成分——细胞、血浆、蛋白质和其他分子，然后才能使用不同精度的测试分别进行测量。
与当前技术相比，极端微型化可以提供更高的精度和显着更快的测量速度。 几种微米级和纳米级技术已经证明了其作为研究工具的价值，可用于收集构建生物信息系统视图所需的数据。 然而，对于在患者护理中的应用，系统医学方法的要求将要求每次蛋白质测量的成本仅为几美分——许多新兴纳米技术不太可能达到这一目标。
我们中的两人（希思和胡德）开发了一种四厘米宽的芯片，该芯片通过高度微型化的传统蛋白质检测策略，测试一滴血液中的蛋白质水平。 该芯片仅由玻璃、塑料和试剂制成，因此生产成本非常低廉。 我们的设备需要约两微升血液，将细胞与血浆分离，然后在血液采集后的几分钟内测量一组十几种血浆蛋白质。 原型版本的预计使用成本可能为每次蛋白质测试 5 到 10 美分，但当完全开发出来后，这项技术应该能够满足系统医学的成本需求。
将芯片的功能扩展到测量数十万种蛋白质需要时间，但微流体设计、表面化学和测量科学的进步正在迅速弥合当今可能实现的目标与充分实现新型预测性和个性化医学所需的目标之间的差距。 例如，我们在加州理工学院的同事斯蒂芬·R·奎克和阿克塞尔·舍勒开发了一种微流体系统，该系统将阀门和泵直接集成到芯片上。 他们的微型管道系统允许将化学试剂、生物分子和生物样品精确地导入芯片上大量独立腔室中的任何一个，每个腔室代表一个单独且独立的测量。 因此，他们的概念将芯片实验室变成多个芯片实验室，为进一步降低生物测量的成本提供了途径。
极端微型化技术对疗法和预防也具有同样重要的意义。 对患病网络的深入了解最终可以为新型疗法提供新的靶点，从而使网络动态恢复正常。 在短期内，系统视图可以通过为每位患者匹配最佳药物组合，从而更有效地靶向现有药物。 此外，纳米技术还可以从根本上减少治疗癌症所需的每种药物的剂量。
纳米颗粒疗法相对于大多数事物来说很小，但与分子相比却很大，在这种尺度下操作可以前所未有地控制体内治疗颗粒的行为。 纳米颗粒的尺寸可以在 1 到 100 纳米 (nm) 之间，并且可以由各种现有治疗剂组装而成，例如化学疗法药物或基因沉默 RNA (siRNA) 链。
这些有效载荷可以封装在合成材料中，例如聚合物或类脂分子，并且可以将靶向剂（例如抗体和其他旨在与特定细胞蛋白质结合的分子）添加到颗粒的表面。 这种模块化使纳米疗法特别通用，并且能够在患者体内正确的位置和正确的时间执行复杂的功能。
开发和使用癌症药物的最大挑战之一是将药物输送到患病组织，而不会使患者的整个身体中毒。 仅尺寸就赋予了即使是简单的纳米颗粒疗法也具有特殊的特性，这些特性决定了它们进入和穿过肿瘤的运动。 小于 10 纳米的纳米颗粒与所谓的小分子药物一样，会通过肾脏迅速消除，而大于 100 纳米的颗粒则很难穿过肿瘤。 10 到 100 纳米范围内的颗粒会在整个血液中传播以寻找肿瘤，尽管它们无法通过血管壁逃逸到大多数健康组织中。 相比之下，肿瘤具有异常的血管，其血管壁上布满大孔，因此纳米颗粒可以渗入周围的肿瘤组织。 因此，纳米颗粒倾向于在肿瘤中积聚，同时最大限度地减少对身体其他部位的影响，并避免传统癌症药物的严重副作用。
即使标准药物设法到达肿瘤细胞，细胞泵蛋白也可能在药物发挥作用之前将其从细胞中排出，这是一种常见的耐药机制。 纳米颗粒通过内吞作用进入细胞，内吞作用是一种自然过程，它会在外来物体周围形成细胞膜口袋，将其吸入细胞内部，从而保护颗粒的有效载荷免受细胞泵的影响。
某些现在被重新归类为纳米颗粒的癌症疗法已经存在一段时间了，它们说明了纳米颗粒在到达肿瘤细胞的同时最大限度地减少对健康组织影响的一些基本优势。 例如，脂质体阿霉素是一种封装在脂质外壳中的传统化学疗法化合物，已用于治疗卵巢癌和多发性骨髓瘤。 与单独使用阿霉素相比，脂质包裹形式的药物心脏毒性要低得多，尽管已经观察到一种新的副作用，即皮肤毒性。
更新的纳米颗粒（例如一种称为 IT-101 的纳米颗粒，该纳米颗粒已经过 I 期人体安全测试）具有更复杂的设计，可提供多种功能。 IT-101 是一种 30 纳米的颗粒，由与小分子药物喜树碱连接的聚合物组装而成，喜树碱与美国食品和药物管理局批准的两种化学疗法药物密切相关：伊立替康和拓扑替康。 IT-101 颗粒旨在在患者的血液中循环，并且它们在那里停留超过 40 小时，而喜树碱本身仅循环几分钟。 这种较长的循环时间使 IT-101 有时间逃逸到肿瘤中并在那里积聚。 然后，颗粒进入肿瘤细胞并缓慢释放喜树碱以增强其效果。 随着药物的释放，纳米颗粒的其余成分解体，小而单独的聚合物分子无害地通过肾脏排出体外。
在临床试验中，实现的药物剂量可在不产生呕吐、腹泻和脱发等化疗药物的典型副作用的情况下，提供高质量的生活质量，并且没有新的副作用。 治疗期间总体生活质量较高令人兴奋，尽管 I 期试验侧重于确定安全性，但测试也提供了证据表明该药物在患者体内具有活性。 这令人鼓舞，因为 I 期癌症试验中的患者在进入试验之前已经接受了多次标准疗法，但均告失败。 在完成为期六个月的试验后，其中几位患者以同情用药为基础继续使用该药物，大约一年或更长时间的长期幸存者包括患有晚期肺癌、肾癌和胰腺癌的患者。
由于该药物的副作用特征非常低，因此接下来将在接受过化学疗法的卵巢癌女性患者的 II 期（疗效）试验中对其进行测试。 IT-101 将作为维持疗法给予，以期预防疾病进展，而不是简单地“等待和观察”癌症进展。 来自 IT-101 测试的这些观察结果以及来自其他基于纳米颗粒的治疗试验的同样令人鼓舞的消息开始描绘出精心设计的纳米疗法可能实现的前景。 事实上，下一代更复杂的合成纳米颗粒让我们得以一窥这项技术的真正潜力，以及这些药物对于基于系统的疾病和治疗观点的重要性。
加利福尼亚州帕萨迪纳市的 Calando Pharmaceuticals 公司于 2008 年开始对我们中的一人（戴维斯）发明的一种 siRNA 递送系统进行试验，该系统说明了更新的方法。 颗粒表面的蛋白质靶向特定受体，这些受体在癌细胞表面以高浓度存在。 一旦进入细胞内部，颗粒就会释放 siRNA 分子，这些分子经过定制以匹配特定的目标基因，并抑制该基因编码蛋白质的制造。
然而，这种多功能纳米疗法仅仅是故事的开始。 一旦人类纳米颗粒功能原理得到更充分的建立，该概念就可以应用于创建治疗系统，该系统可以携带多种药物组合，每种药物组合都有其自己的定制释放速率。 例如，如果希望抑制一种导致药物失效的蛋白质，那么一种选择是创建一种纳米颗粒，该纳米颗粒首先释放 siRNA 以抑制该蛋白质的基因，然后再释放药物分子。 随着对健康向疾病和反之亦然的分子转变的理解加深，纳米颗粒方法可能会在分子水平的疾病治疗中发挥越来越重要的作用。
系统疾病方法基于这样一种理念，即对动态疾病扰动网络的分析以及它提供的对疾病的详细机制理解可以转变我们实践医学的方方面面——更好的诊断、有效的新疗法甚至预防。 这种系统生物学疾病方法正在推动许多新技术的开发，包括微流体技术、纳米技术、新的测量和可视化仪器以及可以分析、整合和建模大量生物信息的计算进步。
在未来 10 到 20 年，预测性和个性化医学将至少被两种新方法彻底改变。 个人人类基因组序列将使我们能够以越来越高的准确性确定个人未来可能的健康状况。 廉价的血液蛋白质测量将使我们能够定期和全面地评估个人的健康状况如何演变。
预防医学始于识别患病网络中的蛋白质，如果这些蛋白质受到扰动，将使网络行为恢复正常，并最终导致预防疾病的预防性药物。 例如，一位患卵巢癌风险增加的女性，如果在 30 岁开始服用专门设计用于抵消风险分子来源的纳米疗法，可能会将其一生中患卵巢癌的几率从 40% 降低到 2%。
有了这种关于健康和疾病原因的知识，人们也将能够更有效地参与到自己的健康决策中，就像今天的糖尿病患者拥有帮助他们管理日常健康的工具和信息一样。
预测性、个性化、预防性和参与性医学形式的实现将对社会产生广泛的影响。 医疗保健行业将不得不从根本上改变其商业计划，这些计划目前未能生产出具有成本效益和高效的药物。 新兴技术还将导致医学的数字化——这意味着能够从单个分子、单个细胞或单个个体中提取与疾病相关的信息，就像信息技术和通信在过去 15 年中已经数字化一样。 由于新的高通量、低成本技术，医疗保健成本应大幅下降，使其即使在发展中国家也能广泛普及。
对于癌症，未来 10 年内应该实现的非常令人兴奋的承诺是：第一，症状前血液诊断将捕获可以通过常规疗法治愈的初期癌症； 第二，特定组织（例如乳腺或前列腺）的癌症将被划分为不同的类型，这些类型可以与提供非常高治愈率的药物相匹配； 第三，疾病扰动网络的识别将使开发更便宜且更有效的药物成为可能。 因此，这种新的医学方法有可能改变当今几乎所有人的医疗保健。
注意：本文最初印刷时的标题是，“