像许多生物技术公司一样，Ablynx公司的诞生也源于一次偶然的发现、一个开放的机遇窗口和一种不合理的雄心。这家成立三年的公司坐落在比利时根特大学城外科技园区一栋朴实无华的灰色实验室的两层楼里，仅雇用了45名员工，其中33名是科学家和生物工程师。这是一个精简的团队，肩负着一个简单而明确的使命：找到能够完成全尺寸抗体工作的最小蛋白质片段，然后将其变成价值数十亿美元的药物——或者更好的是，将其变成针对癌症、类风湿性关节炎、炎症性肠病，甚至可能是阿尔茨海默病的一整类新型“纳米抗体”药物中的第一种。
尽管得到了4000万美元风险投资以及与Genencor、宝洁公司和加拿大国家研究委员会的合作支持，Ablynx公司仍面临着重重困难。如果不是因为近期抗体疗法的兴起、这些复杂药物仍然存在的难题，以及Ablynx公司科学家对抗体家族特殊生物学的深刻见解，其雄心勃勃的目标似乎完全是徒劳的。
除了大脑之外，人体最复杂的部分无疑是免疫系统——谢天谢地。外面的世界是一个细菌吞噬人类的世界，充满了几乎无穷无尽的细菌，它们将我们视为滋生地。抵御这种攻击的是抗体，它是由B细胞以同样令人印象深刻的多种模型制造出来的。抗体是巨大的Y形蛋白质，漂浮在血液和细胞间液中，手臂伸展，利用化学触觉来询问它们遇到的其他分子。每种抗体模型都有其自身的任务；它会巡逻以寻找特定微生物、过敏原或毒素的独特化学特征。
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然而，尽管我们的免疫防御系统非常精密，我们仍然会生病。没有完美的警察部队。免疫系统有时反应太慢或太自满——例如，对于癌症或呼吸道合胞病毒的感染。有时它反应过度，例如器官移植排斥反应和哮喘。当它错误地攻击人体自身的细胞时，免疫反应本身就会导致退行性疾病，例如类风湿性关节炎。
多年来，制药商一直试图制造人工抗体，以纠正——或至少缓解——这些免疫功能障碍。但大多数早期尝试都以失败和经济灾难告终。在1975年发明了一种生产大量相同或“单克隆”抗体的方法后的二十年中，只有两种此类疗法通过了美国食品和药物管理局的审查。
僵局终于在1997年被打破，到2004年底，FDA已经批准了17种治疗性抗体，包括上述所有疾病的有希望的疗法[参见卡罗尔·埃泽尔的《神奇子弹再次飞舞》；大众科学，2001年10月]。咨询公司AS Insights报告称，2004年，制药公司从这些药物的销售中获得了112亿美元的收入。
单克隆抗体（通常以特有的方式缩写为MAbs）的市场仍处于快速增长的形成阶段。现在有数十种以上的MAbs正在开发或临床试验中，去年塔夫茨大学药物开发研究中心的珍妮丝·M·赖克特预测，其中16种将在未来三年内获得FDA许可。她预测，到2008年，MAbs的全球销售额将达到约170亿美元。
Ablynx公司首席执行官马克·瓦克表示，随着Ablynx公司准备在2006年底进行首次临床试验，其目标是在这块大蛋糕中分得一小块。纳米抗体——相对简单的蛋白质，大小约为抗体的十分之一，长度仅为几纳米——有一天可能会为阿尔茨海默病和其他超出目前抗体范围的疾病带来新的药物，但这并不是瓦克选择的开局策略。相反，他指示他的科学家们创造出能够像一些最畅销的抗体一样发挥作用，甚至更好的纳米抗体。[分隔符]
抗体的麻烦
Ablynx公司的科学主管汉斯·德哈德指出，当然还有改进的空间。单克隆抗体虽然前景广阔，但仍然是昂贵且麻烦的药物。根据Medco Health Solutions的数据，仅哮喘患者使用抗体Xolair治疗一年的费用就约为11,000美元。类风湿性关节炎药物Remicade，八针的费用约为4,600美元。抗体癌症疗法赫赛汀一年的疗程费用超过38,000美元。
MAbs之所以如此昂贵，很大程度上是因为它们非常复杂。按照分子标准，抗体是巨大的，每个抗体都是由两条重蛋白链和两条轻链组成的复合体，结构复杂，并饰有精细的糖类。为了制造MAb药物，科学家通常从从小鼠身上分离出的抗体开始。然后，他们通过修改编码它的基因，用从人类抗体复制而来的氨基酸序列替换部分或全部蛋白质，从而“人源化”该分子。（或者，一些公司已经对小鼠进行了基因工程改造，使其直接产生几乎完全人源化的抗体。）
人源化降低了抗体疗法经常产生的潜在危险副作用，当患者的身体将MAbs视为外来入侵者并对药物发起免疫攻击时，就会产生这些副作用。但是，人源化过程通常需要花费数月的高度技术性工作。而且，由此产生的大分子非常复杂，无法像传统药物那样从化学构件中合成。相反，它们必须在哺乳动物细胞的生物反应器培养罐中生长，这些细胞经过基因工程改造，携带制造单个抗体所需的多个基因。
这种细胞培养物不容易进行大规模生产。与同样规模的化学或微生物生物合成工厂相比，MAb工厂的建设和运营成本要高得多。例如，制药公司必须确保其培养罐不会感染病毒，否则可能会破坏有价值的细胞或污染抗体。剑桥健康科技顾问公司最近发表的马克·C·维亚的一项分析得出结论，单克隆抗体的需求很可能在未来几年内远远超过生产能力。所有这些因素共同导致抗体疗法的价格上涨。
蛋白质的巨大尺寸也带来了实际和医疗限制。高温或极端pH值会使MAbs解体。除非在接近冰点的温度下储存，否则它们通常会在几周内失效。抗体在肠道中会被迅速消化，无法进入大脑，并且被限制在实体肿瘤的周围。因此，许多疾病是单克隆抗体无法企及的，可以使用MAb疗法的患者必须在诊所接受注射。
对于某些MAbs效果不佳的疾病，甚至对于某些目前有效的疾病，更简单、更小的蛋白质可能会表现更好，并且更容易制造、更容易处理、更容易服用，从而更经济实惠。这个想法早于纳米抗体被发明多年。在20世纪80年代，蛋白质工程师开始尝试通过切除Y形的茎部，或者有时切除茎部和手臂，仅留下一个“手”来完成抗体的化学职责，从而制造抗体片段。
与全尺寸MAbs一样，这些抗体片段（昵称为Fabs）可以通过与毒素、病原体或异常细胞信号结合来治疗疾病——或者与那些不良分子停靠的细胞受体结合。但是，抗体片段无法以全尺寸抗体相同的方式募集免疫系统的其他成分，例如杀伤性T细胞，因为它们缺少执行该任务的蛋白质茎部。
有利的是，Fabs可以由细菌、酵母或真菌制造，这些成本低于合成抗体所需的鼠或仓鼠细胞。Fabs可以偷偷进入肿瘤中心，分子工程师可以操纵它们将有毒有效载荷——例如放射性同位素或化疗药物——直接拖运到病变组织。[分隔符]
另一方面，Fabs倾向于分解或迅速从血液中滤出，因此它们的活性半衰期通常只有几个小时，而不是全尺寸抗体在体内可以持续数周。快速清除可能正是传递毒素所需要的，但对于许多药物来说，这是一个缺点。到目前为止，只有一种治疗性Fab在美国上市，而且那还是十多年前的事了。
马萨诸塞州剑桥市的Domantis等一些公司进一步修剪了Fabs，剥离了除两条链中的一条链的尖端之外的所有部分。该片段是每种抗体模型独有的，包含称为互补决定区（CDRs）的关键化学手指，这些手指决定了抗体将识别的目标（其抗原）以及两者相遇时结合的紧密程度。Domantis公司称其蛋白质为结构域抗体，其大小与Ablynx公司制造的纳米抗体相似。
布鲁塞尔自由大学的蛋白质生物学家塞尔日·米尔德曼斯解释说，但是结构域蛋白是作为更大的双链抗体的片段进化而来的，这使得它们本身具有粘性。因此，这些片段在制造它们的细菌内部以及服用它们的患者体内聚集在一起。分子的粘性降低了它们的生产产量，并阻碍了它们的工作。
从单峰骆驼到药物
在生物化学家继续尝试重新设计抗体片段以解决这些问题的同时，Ablynx公司正在利用大自然提供的另一种选择。1989年，米尔德曼斯是雷蒙德·哈默斯领导的布鲁塞尔自由大学生物学家小组的成员，该小组调查了一个奇怪的观察结果，该观察结果是作为学生项目的一部分提交的，内容是关于单峰骆驼（单峰阿拉伯品种）和水牛如何抵抗寄生虫。单峰骆驼血液中抗体的测试之一似乎显示出一个错误：除了正常的四链抗体外，它还表明存在仅由一对重链组成的更简单的抗体。
经过几年的调查，哈默斯、米尔德曼斯及其同事于1993年在《自然》杂志上发表了他们的意外发现。在单峰骆驼——以及双峰亚洲骆驼和南美洲羊驼——中，血液中循环的大约一半的抗体缺乏轻链。同样令人惊讶的是，他们发现，尽管只有一半的CDRs，但这些“不完整”的抗体能够像正常抗体一样牢固地抓住目标。而且，与Fabs不同，仅重链抗体不会相互粘附。
骆驼科物种在这方面与其他所有哺乳动物有何不同仍然是一个谜，但进化可能为科学家提供了一种解决抗体和抗体片段某些棘手问题的方法。当米尔德曼斯的研究小组将这些新型分子简化到仅剩其独特的、可变片段时，这些片段仍然对其目标保持惊人的强亲和力，几乎等同于比它们大10倍的全尺寸抗体。这些缩短的蛋白质也更具化学灵活性，能够与目标（包括酶的活性位点和细胞膜中的裂隙）结合，这些目标太小，以至于抗体无法进入。纳米抗体由此诞生，Ablynx公司也随之成立。
米尔德曼斯说，由于纳米抗体比抗体小得多，并且不是化学疏水物（如结构域抗体），因此它们更耐热和耐pH。比利时弗兰德斯生物技术研究所（VIB）的彼得·罗蒂尔斯和希尔德·雷维茨已经证明，这些化合物在通过小鼠胃肠道时仍能保持活性，这为纳米抗体药丸治疗炎症性肠病、结肠癌和其他肠道疾病带来了希望。
由于纳米抗体的化学成分和形状比抗体简单得多，因此它们可以由单个基因编码，并且更容易被微生物合成。2002年，荷兰联合利华研究中心的生物学家从标准的15,000升酵母罐中酿造了超过一公斤的纳米抗体（每升产量为67毫克），而Ablynx公司的科学家报告称，最近每升酵母培养物的纳米抗体产量超过一克——生产率远远超过全尺寸抗体的典型生产率。“此外，我们的纳米抗体在室温下稳定，并且无需冷藏即可长期保存，”负责公司业务发展的蒂姆·范豪韦梅伦断言。[分隔符]
范豪韦梅伦声称，创造新型纳米抗体比创造抗体更容易——因此也更快且成本更低。他说，通过用目标抗原免疫接种羊驼，然后从它们的血液中提取仅重链抗体，“我们可以在四个月内从分离的目标抗原获得高亲和力纳米抗体。”对于某些疾病，例如类风湿性关节炎，纳米抗体可以通过阻断有害的细胞信号，无论是通过附着在信号分子上，还是通过阻塞细胞表面的信号受体，从而作为一种未经修饰的药物发挥作用。
然而，德哈德说，纳米抗体最强大的优势之一是蛋白质可以相对容易地相互连接或与不同种类的化合物连接。他说，他的团队已经将抗白蛋白纳米抗体连接到靶向特异性纳米抗体，以将其在血液中的半衰期延长至数周。他们已经连接了多达四个纳米抗体，以创建“多价”组件，这些组件可以吸收更多的抗原/分子，或者结合一个或两个不同的目标。
最近，VIB的雷维茨、米尔德曼斯和帕特里克·德贝特塞利尔发表了一项实验的令人印象深刻的结果，他们设计了纳米抗体以结合癌细胞上的受体，从而粘附到分子遇到的任何肿瘤上。研究人员定制了一组这样的双功能纳米抗体，方法是将每种蛋白质连接到一种酶；该酶将另一种化学物质（称为前药）从其正常的无害形式转化为有毒的化疗药物，从而杀死附近区域的细胞。
“患者”是科学家注射了人类癌细胞的小鼠，这些癌细胞很快就长成了弹珠大小的肿瘤。雷维茨用化疗药物单独治疗了一些小鼠；这些动物生病并体重减轻，就像所有化疗一样。它们的肿瘤仅略有缩小。但是医生给另一组小鼠注射了高剂量的双功能纳米抗体及其附着的酶。他们等待了一会儿，让未结合的纳米抗体有时间从体内滤出，然后注射了前药。正如所希望的那样，纳米抗体将化疗集中在癌症上，保护了健康组织，同时完全击退了肿瘤。
在纳米抗体通过临床试验之前，没有人知道它们在人体中的作用是否像在小鼠中一样好。但是，如果纳米抗体确实有致命弱点，那很可能就是免疫系统本身。Ablynx公司的科学家已经研究出了人源化纳米抗体的方法，对狒狒的研究发现，它们对微小的羊驼蛋白质没有产生免疫反应。但是德哈德承认，纳米抗体可能无法逃脱保护人类的更复杂的细胞监视网络。明年临床安全试验的结果将决定纳米抗体是继续以最近的飞速发展，还是会被人类免疫系统的复杂性绊倒。