百忧解（氟西汀）和类似的抗抑郁药是美国处方量最多的药物之一，但科学家们仍然不确切知道它们是如何起作用的。现在，这个谜题的一个部分——几种广泛使用的抗抑郁药所针对的蛋白质的结构——已经被解开。
这项于4月6日在 Nature杂志上报道的发现，可能有助于开发更好、更有针对性的抑郁症药物。但对于许多已经放弃抑郁症治疗药物研发的制药公司来说，这可能为时已晚。
百忧解及其同类药物——称为选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）的药物——于1972年首次被发现。它们针对抑郁症的一个标志：分子血清素水平低下，神经元使用血清素相互传递信号。通过阻止一种名为血清素转运蛋白（SERT）的蛋白质将血清素吸收回释放它的神经元，这些药物提高了细胞连接处的血清素水平。
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但是，自1990年代初期以来，研究人员一直试图结晶和可视化SERT蛋白，但这种机制的细节长期以来一直困扰着他们。“它很难制造，而且一旦你制造出来，它往往会在你手中解体，”俄勒冈健康与科学大学波特兰分校的晶体学家埃里克·古奥说。
古奥和他的同事最终通过在SERT基因中创造小的突变使蛋白质更稳定而获得成功。他们第一次能够看到两种SSRIs——帕罗西汀（Paxil）和依他普仑（Lexapro）——结合的口袋。他们还确定了第二个口袋，称为变构位点。当依他普仑与两个位点结合时，转运蛋白和药物结合得更紧密，从而增强了药物的效果。
“这是一项漂亮的工作，”英国剑桥MRC分子生物学实验室的生物化学家克里斯托弗·泰特说。他说，了解这种结构可能有助于开发更有效、副作用更少的抑郁症药物。
重新思考抑郁症
在过去的十年中，大多数大型制药公司已经停止了对新型精神科药物的研究和开发——这项任务已被证明是复杂、昂贵且徒劳的。在过去几十年中，大多数获准用于治疗抑郁症的药物都是结构和功能相似的“me-too”药物。在百忧解之后出现的许多SSRIs只是其中的一个例子。
马里兰州贝塞斯达国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的药物化学家肯尼斯·雅各布森希望SERT结构的发现将重燃人们的兴趣。“治疗行为障碍的药物仍然是需要的，”他说。“这可能会为该领域带来新生。”
与此同时，关于精神疾病真正病因的思考已经发生了转变。纽约市威尔康奈尔医学院的精神病学家理查德·弗里德曼说，研究人员不再认为抑郁症仅仅是由大脑中血清素或其他信号分子水平低下引起的。
“它们实际上是涉及大脑不同回路之间沟通问题的回路级疾病，”弗里德曼说。相反，他说，某些类型的抑郁症涉及大脑某些部位血清素水平异常，这可能有助于解释为什么SSRIs并非对每个人都有效。
前进的方向
然而，弗里德曼和其他人仍然觉得最新的论文令人兴奋。古奥说，他的团队和其他人正在研究SERT中自然发生的突变，这些突变可能使某些人更容易或更不容易患上抑郁症。如果这些突变导致不同的SERT蛋白结构，一个人的DNA可能预测SSRIs是否会起作用。
研究人员还在努力结晶另外两种神经递质——多巴胺和去甲肾上腺素的转运蛋白。它们的DNA序列与SERT的相似——“它们几乎就像一组三胞胎人类，”古奥说——但蛋白质结合分子的方式存在细微差异。
了解这些差异可能阐明各种神经递质在精神疾病和药物成瘾中更广泛的作用。雅各布森实验室4月份发表的一篇论文表明，多巴胺转运蛋白（DAT）也具有与SERT相似的变构位点。可卡因等分子与DAT结合并阻断DAT，从而增加细胞外的多巴胺水平。雅各布森和他的同事发现了一组小分子，它们可以通过与变构位点结合来增强这种相互作用。 这些发现可能有助于开发更好的药物来治疗多巴胺缺乏症问题，例如注意力缺陷多动障碍。
但与此同时，研究人员和患者仍在等待其他可能确定抑郁症确切病因的发现。“听着，我希望有奇迹发生，”马萨诸塞州剑桥市斯坦利精神病研究中心主任史蒂文·海曼说。“如果奇迹没有发生，真正能够推动治疗进展的是全新的疾病机制。”
本文经许可转载，并于 2016年4月6日首次发表。