研究人员首次证实，癌症基因突变的顺序会影响所导致的恶性肿瘤类型及其对治疗的反应。尽管这些发现仅针对一组称为骨髓增生性肿瘤的特定白血病前疾病，但它们表明，研究其他类型肿瘤的科学家应开始考虑潜在关键因素，即潜在基因突变的时间，这对于建立准确的诊断以及做出治疗选择至关重要。这项由英国、西班牙和德国的研究人员进行的这项研究发表在《新英格兰医学杂志》的2月11日刊上。
从科学的角度来看，骨髓增生性肿瘤是特别引人注目的癌症研究对象，原因有二：作为血液疾病，其细胞很容易通过常规血液检查进行采样；它们代表了癌症生长的最早阶段，因此更容易确定其细胞中基因突变的顺序。
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这项实验“取决于能够观察肿瘤的单个细胞，”该研究的负责人、剑桥大学的研究员和阿登布鲁克医院的临床医生安东尼·格林说。在从 246 名患者身上采集血液样本后，他和他的同事分离出单个健康和癌细胞，然后将它们培养成菌落。因为每个菌落都由原始细胞的相同副本（或克隆）组成，因此研究人员获得了足够的原材料来确定该特定细胞的遗传谱。
通过整理每个血液样本中所有细胞的遗传信息，研究人员了解到哪些基因发生了突变，以及样本中存在哪些突变组合。然后，他们通过寻找仅携带单一突变的细胞，确定了任何特定患者中哪个基因首先发生了突变。通过排除法，这些细胞必定是从第一个突变为癌变状态的正常细胞衍生而来。
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先前的研究表明，在骨髓增生性肿瘤的发展中，最重要的两个基因被称为TET2和JAK2。TET2是一种肿瘤抑制基因，因此当它出现缺陷时，就像禁用失控汽车的刹车一样。JAK2会放大细胞中生长信号的作用。因此，当它停留在“开启”位置时，就像踩下失控汽车的加速器一样。
研究人员确定，与TET2先发生的患者相比，JAK2基因在TET2基因之前发生突变的患者更可能患有血栓等疾病，但他们的细胞对抗JAK2药物更敏感。一项后续研究表明，JAK2先发生的患者也倾向于在较年轻的时候（50 多岁和 60 岁出头，而不是大约 10 年后）患上该疾病。这并不一定意味着TET2首先发生突变更好，因为已知该突变会使人容易发展成完全性白血病。
另一个重要的警告：虽然来自JAK2先发生样本的细胞对抗JAK2药物芦可替尼更敏感，但这并不一定预测这些患者将受益于该药物的治疗。在证实这种诱人的可能性之前，还需要进行另一项研究——以前瞻性方式比较接受治疗和未接受治疗的患者。“我们希望这篇论文能够引导人们对 [治疗] 进行前瞻性研究，并寻找其他癌症中突变顺序是否在这些癌症中也很重要，”该研究的合著者之一、惠康信托-医学研究委员会干细胞研究所的研究员大卫·肯特说。肯特还指出，该小组能够开发出计算机算法，可以在某些情况下仅根据确定癌细胞中哪些其他基因也发生了突变来预测基因突变的顺序。这种计算也可能适用于其他类型的肿瘤，从而简化整个诊断过程。
目前，例如，在患有肺、乳腺或肝脏实体瘤的人中进行类似的实验会更加困难，因为癌细胞更难获得，而且往往更进化——这意味着它们包含更多需要分类的突变。但是，一种称为单细胞测序的高度复杂技术的进步可以缓解这一挑战。本质上，这种测序需要研究人员小心地将DNA从细胞中切除，将其转录为互补的RNA序列，然后多次复制该RNA序列，以便有足够的原材料来确定原始DNA序列中包含的遗传信息。
尽管骨髓增生性肿瘤是罕见的，但研究结果强调了新兴的精准医学领域中的一个重要观点。在治疗癌症方面，背景至关重要。