1912年，神经科学家弗里茨·雅各布·路易发表了三项研究中的第一项，研究对象是他曾在患有“震颤性麻痹”的人的大脑中发现的结构。这种情况后来更广为人知，称为帕金森病，而路易发现的结构则有些争议地被命名为“路易小体”。他对这些同名“小体”——破坏神经元的 α-突触核蛋白缠结——的发现充满热情，以至于他在 1923 年出版了一本厚厚的专著，详细介绍了他在大脑结构从宏观到微观层面的发现。然后，他就再也没有提到过路易小体。
研究人员仍在试图解开路易小体是如何形成并导致不同类型的痴呆症的谜团。6 月 5 日发表在《科学转化医学》上的新发现可能有助于找到一些答案。结果表明，一种特别耐破坏的 α-突触核蛋白（称为原纤维）会在路易小体中积聚，而脑细胞可以利用三种蛋白质来标记这些原纤维以进行分解。
这三种蛋白质由 SCF（S 期激酶相关蛋白 1、cullin-1 和含 F 框结构域）蛋白家族的成员组成。除了这三种蛋白质中的 S 蛋白和 C 蛋白外，该组中的 F 蛋白，称为 F 框/LRR 重复蛋白 5 或 FBXL5，指导标记三重奏专门标记耐破坏的原纤维，从而避免非病理性的 α-突触核蛋白版本。
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密歇根州立大学转化神经科学助理教授弗雷德里克·曼弗雷德森说，这些结果为路易小体的形成方式提供了新的见解。他没有参与这项研究。“也许最重要的方面是确定了一种可以被操纵以清除细胞中错误折叠或病理性的 α-突触核蛋白的途径，”他说。曼弗雷德森说，这种仅针对病理原纤维的能力很重要，因为尽管没有人确切地弄清楚其他形式的 α-突触核蛋白的功能，这些 α-突触核蛋白可以以单链或仅成对分子而不是编织的原纤维形式出现，但清除所有这些蛋白质可能会有害。
为了确定 FBXL5 是仅针对致病性 α-突触核蛋白的三重奏的关键成员，瑞士联邦理工学院化学与应用生物科学系的 Juan Atilio Gerez 和他的同事首先表明，在这种类型的实验室实验中常用的脑肿瘤细胞在摄取 α-突触核蛋白原纤维后，会产生包括 FBXL5 在内的 SCF 三重奏。研究小组证实，这些救援蛋白共同启动了蛋白质破坏过程，标记 α-突触核蛋白原纤维以引诱称为泛素的分解蛋白到注定要灭亡的分子。
在实际患有帕金森病的人的脑组织中，研究人员发现，SCF 的至少两个成员针对路易小体。在小鼠身上，Gerez 和同事表明，将原纤维引入小鼠大脑会触发路易小体的形成，如果三重奏的 FBXL5 成分不起作用，这一过程会加剧。
曼弗雷德森说，了解脑细胞如何应对来自 α-突触核蛋白原纤维的威胁是一个有希望的发展，因为操纵这种途径以增强大脑的自然防御能力为未来的疗法提供了潜力。
然而，这些发现来自对细胞和小鼠的研究，因此在人类身上实现这种方法的治疗潜力充其量还处于最早阶段。“路易小体的形成仍然是一个谜，”曼弗雷德森说，并补充说，这些结果需要在研究人员能够完全确定其临床相关性之前通过其他几种方法进行测试。
Gerez 说，他和他的同事目前正在这样做：使用各种方法来观察以各种方式激活 FBXL5 及其相关蛋白质如何影响不同模型中 α-突触核蛋白原纤维的积累。研究小组必须弄清楚的一件事是，SCF 三重奏是否会标记其他东西。他说，它可能有其他目标，因此，即使激活它可以清除致病性 α-突触核蛋白，它也可能会以不良的方式影响其他生物过程。