哺乳动物生命的配方很简单：取一个卵子，加入精子，然后等待。但两篇新论文表明，还有另一种方法。在合适的条件下，干细胞可以自行分裂并自组织成胚胎。在本月发表在《细胞》和《自然》杂志上的研究中，两个研究小组报告说，他们培育合成小鼠胚胎的时间比以往任何时候都长。胚胎生长了 8.5 天，时间足够它们发育出不同的器官 —— 跳动的心脏、肠道以及神经褶皱。
这个过程远非完美。只有极少一部分细胞发育出这些特征，而且即使发育出来，也无法完全模仿天然胚胎。但这项工作仍然代表着一个重大进步，将帮助科学家以前所未有的细节观察器官发育。“这非常非常令人兴奋，”密歇根大学安阿伯分校的生物工程师傅建平说。“这个领域的下一个里程碑很可能将是基于合成干细胞的人类胚胎，”他说。
两个研究团队使用类似的技术实现了这一壮举。Magdalena Zernicka-Goetz 是一位发育和干细胞生物学家，在英国剑桥大学和加州理工学院帕萨迪纳分校设有实验室，她已经研究这个问题十年了。“我们最初只使用胚胎干细胞，”她说。“它们可以模拟发育的早期阶段，但我们无法进一步推进。” 几年前，她的团队发现，当他们加入产生胎盘和卵黄囊的干细胞时，他们的胚胎发育得更好了。去年，他们证明他们可以使用这项技术培养胚胎直到第 7 天。在他们今天发表在《自然》杂志上的最新论文中，Zernicka-Goetz 的团队描述了他们如何将胚胎再培养 1.5 天。
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玻璃器皿中的胚胎
Zernicka-Goetz 的团队在以色列魏茨曼科学研究所的干细胞生物学家雅各布·汉娜的帮助下做到了这一点，汉娜也研究这个问题多年了。去年，汉娜的团队报告说，他们开发出一种设备，使他们能够在子宫外培养天然小鼠胚胎前所未有的时间长度。这个培养箱让胚胎从第 5 天持续到第 11 天，它采用了以前技术的一些方面——胚胎位于玻璃小瓶中，这些小瓶在类似摩天轮的系统上旋转——并增加了通风。通风系统控制进入小瓶的氧气和二氧化碳的混合物以及压力。
在汉娜去年的论文发表后，他的团队与其他发育和干细胞生物学家分享了他们培养箱的部分组件。“这台机器的大脑我们与每个索要它的人分享，”他说，包括 Zernicka-Goetz 和她的同事，他们为他们的实验稍微调整了一下。在 8 月 1 日发表在《细胞》杂志上的一篇论文中，汉娜的团队描述了他们如何使用该系统也将胚胎培养了 8.5 天。小鼠的完全妊娠期约为 20 天。
这段时间足够大脑区域发育、心脏开始跳动以及神经管和肠管形成。这些合成胚胎看起来很像小鼠精子与卵子结合时形成的天然胚胎，但它们“并非 100% 相同”，汉娜说。“你可以看到一些缺陷和器官大小的一些变化。”
每个团队都通过组合三种不同的细胞类型来培育他们的胚胎，汉娜的团队还设法从幼稚的胚胎干细胞中创造出所有这三种类型。“它提供了一种简化过程的方法，”汉娜说。“你可以从一个群体开始一切。” Zernicka-Goetz 的团队在一篇发布在 bioRxiv 上的预印本中报告了类似的成就（在他们的《自然》论文中，研究人员依赖来自细胞系的胎盘前体细胞来创造胚胎。）
大脑发育
Zernicka-Goetz 的团队还进行了一项实验，他们敲除了一个名为 Pax6 的基因，该基因在大脑发育中起着关键作用。当他们消除这个基因时，小鼠头部没有正确发育，模仿了缺乏该基因的天然胚胎中发生的情况。Zernicka-Goetz 说，结果表明“该系统实际上是功能性的”。
“这两篇论文互相促进，”缅因州巴尔港杰克逊实验室精准遗传学中心的干细胞生物学家马丁·佩拉说。“两个非常熟练的团队确实可以独立地产生相当相似的结果。”
对于研究人员来说，这些合成模型比由卵子和精子产生的天然胚胎具有许多优势。因为它们在子宫外生长，所以更容易观察。它们也更容易使用基因组编辑工具进行操作。“我们可以扰乱、我们可以操纵、我们可以敲除每一种可能的小鼠或人类基因，”傅说。这可以使它们有助于揭示不同基因在出生缺陷或发育障碍中的作用。Zernicka-Goetz 计划使用这个模型来了解怀孕失败的原因。
汉娜希望利用这项技术开发人类合成胚胎，这些胚胎可以成为需要器官和组织的人们的新器官和组织的来源。
人类怎么样？
但是将这项工作转化为人类并非易事。研究人员已经诱导人类干细胞变成囊胚，甚至模拟了原肠胚形成的一些方面——当早期胚胎组织成由不同细胞类型组成的独特层时。但是，在人类细胞中达到器官形成的阶段（大约在受精后一个月发生）提出了重大的技术挑战。尽管如此，纽约洛克菲勒大学的发育生物学家阿里·布里凡卢仍然乐观。“这个领域离我们不远了。”
而且，这些胚胎越先进，伦理问题就越大。一个关键问题是这些合成结构是否应该被视为胚胎，这是该领域争论的焦点。国际干细胞研究学会长期以来一直建议不要将人类胚胎培养超过 14 天（相当于小鼠的第 6 天）——大约在“原始条纹”出现时，这是标志着原肠胚形成开始的结构。2021 年，该学会取消了限制，并发布了新的指南，指出此类研究应具有令人信服的科学理由，并且应使用实现科学目标所需的最小数量的胚胎。
尽管如此，佩拉认为有必要继续就此类模型的伦理问题进行对话。多年来，研究人员一直在研究人类胚胎模型，但没有遇到太多反对。但他担心，随着研究人员开始开发开始发育器官的人类胚胎模型，会引起强烈反对。“对这一点的反应可能会危及整个研究领域，”他说。“重要的是人们知道正在提议什么，并且它是在某种伦理共识下完成的，”佩拉补充道。“我们必须谨慎行事。”
本文经许可转载，并于 2022 年 8 月 25 日首次发表。