刺激体重减轻和治疗糖尿病的新药已经风靡公众和制药行业。最新的加入者 Zepbound 最近加入了 Ozempic、Wegovy、Victoza 等药物的行列，成为一类不断壮大的药物，称为 GLP-1 受体激动剂。现在有大约六种药物可供选择，还有更多药物正在研发中，许多医生表示，这些药物正在彻底改变肥胖症、2 型糖尿病和其他代谢疾病的治疗方法。
但是，理清这些选择可能具有挑战性。尽管新药可能标榜相似的最终结果和副作用，但医生表示，不同的药物可能最适合不同的人。《大众科学》与专家进行了交谈，以帮助梳理现有或即将上市的药物。
GLP-1 受体激动剂的起源
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人体肠道在进食后自然会产生一种称为 GLP-1 的激素。当 GLP-1 与体内特定受体结合时，它会触发一系列机制，调节血糖水平，减缓食物通过消化系统的速度，并作用于大脑中的神经元——所有这些都会给人一种饱腹感，帮助他们少吃东西并减轻体重。
天然的人体 GLP-1 在体内迅速分解，其作用是短暂的。在 20 世纪 90 年代，制药公司开始尝试开发一种更长效的版本来治疗糖尿病。2005 年，一种名为艾塞那肽的合成版本——灵感来自在希拉毒蜥毒液中发现的一种更稳定的化合物——成为第一个获得美国食品和药物管理局批准的 GLP-1 受体激动剂。
在药理学中，受体激动剂通过与受体结合来模仿另一种物质，例如激素。科学家们继续以第一种 GLP-1 受体激动剂为基础进行开发，生产出更有效、更方便给药的版本。一些甚至显示出治疗其他疾病（如心脏病和酒精成瘾）的有希望的迹象。
利拉鲁肽和度拉糖肽：最老一代
艾塞那肽现在很少使用，而另外两种药物，称为利拉鲁肽和度拉糖肽，现在是两种最常见的 GLP-1 受体激动剂。两者最初都被批准用于治疗 2 型糖尿病。利拉鲁肽以减肥药 Saxenda 和糖尿病药物 Victoza 的名义销售，而度拉糖肽以 Trulicity 的名义销售，后者仅被批准用于治疗糖尿病。
内分泌学家和阿尔伯塔省 C-endo 糖尿病和内分泌诊所的肥胖医学专家 Sue Pedersen 说，这两种药物在控制血糖或体重方面的效果都不如新版本，但对于患有轻度糖尿病且不超重的人来说，这些旧药仍然是不错的选择。“我不希望他们减掉很多体重，”她说。
利拉鲁肽和度拉糖肽都必须定期注射——利拉鲁肽每天注射，度拉糖肽每周注射。它们的分子结构彼此不同，但多伦多大学的内分泌学家 Daniel Drucker 说，“它们在葡萄糖控制和体重方面的效果实际上没有重大差异。”
索马鲁肽：开启新时代
第一代 GLP-1 受体激动剂平均体重减轻不到 10%。英格兰莱斯特大学的内分泌学家和糖尿病研究员 Dimitris Papamargaritis 说，较新的药物可以帮助人们减轻约 15% 的体重。
这种进步来自于 FDA 批准了一种新的 GLP-1 受体激动剂，称为索马鲁肽，最著名的是作为每周注射剂用于治疗 2 型糖尿病，以 Ozempic 品牌名称销售。该药物最初于 2017 年获批用于该用途，随后获批作为一种名为 Rybelsus 的 2 型糖尿病药丸，以及最近，作为一种名为 Wegovy 的注射剂用于治疗肥胖症。
Drucker 说，索马鲁肽在控制糖尿病和增强体重减轻方面显示出比度拉糖肽“适度但显着的优势”。目前尚不清楚索马鲁肽的哪些方面赋予了该分子这种优势。然而，Drucker 怀疑这与索马鲁肽在体内循环时间更长而不降解的能力有关，可能还与它比旧药更强地与 GLP-1 受体结合的能力有关。
索马鲁肽也是第一个（也是迄今为止唯一一个）被证明可以降低没有糖尿病的人群中发生心脏病和中风风险的 GLP-1 受体激动剂，“因此，这在肥胖医学领域是一个游戏规则改变者，”Pedersen 说。
替尔泊肽：双管齐下的攻击
一种名为替尔泊肽的新参与者于 2022 年加入了 GLP-1 受体激动剂的竞争。该药物最初被批准用于治疗 2 型糖尿病，名称为 Mounjaro，去年年底，它被批准作为 Zepbound 用于减肥。替尔泊肽是第一个与第二个受体相互作用的激动剂，该受体称为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽或 GIP，其影响胰岛素水平和血糖的方式与 GLP-1 类似。
这种双重作用可能使替尔泊肽比其前辈更好地控制血糖。临床试验表明，该药物可以帮助人们减轻 20% 或更多的体重——超过任何先前批准的激动剂。研究人员仍在调查替尔泊肽如此有效地减轻体重的几种假设。Papamargaritis 说，该药物与 GIP 的相互作用可能是惊人效果的基础，或者它可能在与 GLP-1 受体结合时激活与天然 GLP-1 不同的途径。
尚未证明替尔泊肽可以降低心脏病发作或中风的风险，但相关的研究正在进行中。尽管该药物对糖尿病管理和减肥有效，但 Pedersen 说，就目前而言，对于患有糖尿病或肥胖症且心脏病高风险的人，她可能会推荐另一种 GLP-1 受体激动剂。她补充说，替尔泊肽新的心血管数据可能会改变她的想法。“这一切都发展得非常迅速，”Pedersen 说。
但替尔泊肽的成功可能伴随着缺点。北京中医药大学的药理学家万金怡说：“我认为疗效和副作用之间存在权衡。” 她和她的同事对过去、现在和原型 GLP-1 受体激动剂进行了最近的荟萃分析，比较了三种常见副作用的发生率：腹泻、恶心和呕吐。他们的工作表明，索马鲁肽和替尔泊肽——它们比利拉鲁肽和度拉糖肽更能控制血糖和体重——也可能伴随着略高的不适症状的几率。
然而，其他人不确定副作用是否会如此强烈地阻止个人。例如，Papamargaritis 说，某人因副作用而停止服用替尔泊肽或索马鲁肽的可能性“非常相似”，并补充说，人们往往以大致相同的比率坚持服用这两种药物。
Pedersen 的患者通常认为 GLP-1 受体激动剂的副作用是轻微且可控的，她说——但有些人根本无法耐受这些药物。Papamargaritis 说，对于患有其他某些疾病（例如视网膜疾病）的人，应谨慎使用这些药物，如果血糖下降过快，这些疾病可能会恶化。尽管 GLP-1 受体激动剂令人兴奋，但 Pedersen 希望有一天能看到更多新的药物类别，“这样我们就可以帮助那些无法耐受 GLP-1 的患者。”
选择增加，尽管供应短缺
公司正在迅速开发下一代改进的 GLP-1 受体激动剂。在正在开发的数十种药物中，Drucker 说，有两种特别有可能“推动变革”。第一种称为瑞他鲁肽，由替尔泊肽的同一制造商开发，将是第一个与除 GLP-1 和 GIP 之外的第三个受体相互作用的药物。与 GLP-1 受体一样，第三个靶点胰高血糖素受体调节血糖，也可能影响食物摄入和脂肪储存。第二种 CagriSema 将索马鲁肽与一种称为胰淀素的激素的合成版本结合在一起，胰淀素也促进饱腹感。早期测试表明，两者都可以产生比当前选择更好的血糖控制和体重减轻。“这对患者来说将是太棒了，”Drucker 说。
更多的选择可能有助于填补获取途径方面的空白。尤其是在低收入国家，高昂的价格使许多人无法获得 GLP-1 受体激动剂。制造商标价 或更高为约一个月用量的在美国广泛使用的任何 GLP-1 激动剂的价格约为 900 美元（零售价甚至更高）。如果用于治疗糖尿病，保险公司更可能承保这些药物，而不是用于减肥——这让没有糖尿病但寻求减肥益处的人感到沮丧。
巴西里约热内卢联邦大学的医学生和研究员 Yasmin Mesquita 说，在“知道有更好的药物问世”的情况下，很难开出效果较差的药物。供应短缺也让一些人感到沮丧。Papamargaritis 说，在英国，由于供应有限，卫生部门已要求医生不要开始为更多患者使用索马鲁肽。Wan 担心短缺可能会促使消费者转向在线供应商并在没有医生指导的情况下服用这些药物。
除了减肥和糖尿病之外，研究人员还在研究越来越多的 GLP-1 激动剂可能有助于治疗的疾病。例如，最近的出版物表明，这些药物可以减轻大脑中过度活跃的免疫反应，这个过程可能有助于治疗神经退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病。
“我认为，对于医学的这个领域来说，未来真的非常光明，”Drucker 说。