一种疱疹疫苗的临床试验几乎无视了所有规范：美国患者被空运到加勒比海的圣基茨岛进行实验性注射。当地政府没有批准。美国食品和药物管理局也没有。安全小组也没有。
这就是为什么这项试验——由一家后来获得亿万富翁投资者彼得·蒂尔资助的初创公司进行——在上周被凯撒健康新闻报道后，引起了广泛的警惕和谴责。
但在某些方面，疱疹疫苗试验并非那么不寻常。如今，几乎所有寻求美国批准的药物制造商都在一定程度上依赖海外地点和人群来测试他们的药物，这是该行业几十年来努力降低成本和加快患者招募的结果。事实上，STAT 分析发现，今年批准的新药中有 90% 至少部分在美国和加拿大境外进行了测试。
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临床试验的全球化为历史上被忽视的人群带来了新的治疗方法，并产生了更能代表世界多样性的数据。但这种变化并非没有副作用：当在临床研究传统不强的国家进行试验时，公司、研究人员和监管机构越来越多地需要应对文化差异，更严重的是，伦理和科学标准的缺失。
这些缺失可能会对用于支持医疗决策的数据产生严重后果。
斯坦福大学教授、研究科学严谨性的约翰·伊安尼迪斯查看了科学文献中记录的近 1300 项临床试验，以撰写发表于 2013 年的论文。平均而言，在发展中国家进行的试验报告的治疗效果比在发达国家进行的试验更好。
曾在海外进行和评估试验的资深临床医生表示，问题可能包括医疗记录翻译中的障碍（这可能会影响副作用的报告）、海外诊所不同的护理标准（这可能会影响患者的治疗结果）以及训练不足的研究人员在缺乏监督的情况下犯下的错误。也曾出现过公开的欺诈行为。
因此，主要在发展中国家患者身上测试的药物可能看起来比实际更有效，甚至更安全。
“我认为我们可能会遇到麻烦，”伊安尼迪斯说。“最糟糕的是，很难判断哪个试验被夸大了，哪个试验做得完美。这只会投下一层怀疑的阴影。”
STAT 分析了今年前 29 项新药批准的FDA 记录。（该机构在 8 月下旬批准了另外两种新药，但尚未发布有关其支持临床试验的详细信息。）调查结果显示
86% 的批准部分由美国和加拿大境外进行的试验数据支持。
一种用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症（也称为卢伽雷氏病）的新药，仅根据在日本进行的试验在美国获得批准。
在 11 个可以获得详细数据分析的案例中，总共有 58% 的患者在美国境外入组。
试验在美国境外 18 个以上的国家进行，包括俄罗斯、南非、新西兰和意大利。（一些主办试验地点的国家未被提及。）
过去十年中，出现了多个在发展中国家产生令人印象深刻的结果的实验性药物的例子，但在更成熟的市场中进行测试时却以失败告终。
例如，加利福尼亚州的初创公司 Medivation 认为，其名为 Dimebon 的阿尔茨海默病化合物，在俄罗斯进行的中期研究中，取得了一些说法中该领域有史以来最好的结果，当时，它认为自己是赢家。但当 Dimebon 在 2010 年于美国、欧洲和南美进行的一项后期研究中惨败时，这个希望破灭了。
然后是 Targacept，这是一家北卡罗来纳州的小公司，它在印度进行的中期研究中，一种实验性抗抑郁药产生了惊人的结果，但当该药物在 2011 年于欧洲进行的一项后期研究中失败时，这个希望也破灭了。
而且问题不仅限于行业赞助的研究。
今年早些时候，新的证据表明，在美国国立卫生研究院资助的一项全球试验中，该试验评估了一种用于治疗心力衰竭患者的利尿剂，由于俄罗斯和格鲁吉亚一些地点的调查人员的渎职行为，结果似乎被扭曲了。
美国食品和药物管理局非常了解这些担忧：在奥巴马政府开始执政时，卫生与公众服务部的监督机构敦促该机构通过检查更多海外地点，并与当地监管机构更密切地合作，来加强对海外试验的监督。
目前尚不清楚自那时起发生了多少变化。美国食品和药物管理局拒绝了 STAT 关于该机构如何处理这些问题的采访请求。
塔夫茨药物开发研究中心研究临床试验的肯·盖茨表示：“通常，美国食品和药物管理局的反应比他们的主动性更强。”
与此同时，药物制造商表示，他们努力负责任地开展试验。美国药物研究和制造商协会发言人安德鲁·波瓦莱尼表示，制药公司“非常重视临床试验的道德行为，包括试验参与者的安全”。
海外数据引发的警示引发争论
很少有研究人员像史蒂文·尼森博士那样，花了更多的时间来研究如何开展海外临床试验，以及它们可能如何出错。
这位克利夫兰诊所的心脏病专家负责开展心血管和糖尿病药物试验，这些试验招募了超过 10,000 名患者，并由辉瑞、阿斯利康、诺和诺德和诺华等大型公司赞助。他现在开展的几乎所有试验都包括海外地点，包括东欧、中国和印度。他说，他遇到了一些挑战，但也获得了积极的经验。
尼森在担任向美国食品和药物管理局提供是否批准新药的建议的小组委员会成员时，也会评估来自海外试验的数据。他说，看到大量来自印度和中国等地的数据，让他“有点担心”，因为并不总是清楚他们的地点是否符合现代护理标准。
地理差异只是在与他的其他小组成员的会议上不时地成为一个警示，但当出现这种情况时，“在某些情况下，我们对此进行了非常非常激烈的讨论，”尼森说。
洛杉矶西达赛奈医疗中心的心脏病专家桑杰·考尔博士主持了美国食品和药物管理局的咨询委员会会议，该会议评估了一项文化差异似乎扭曲结果的试验。
这种名为替格瑞洛的血液稀释剂，已经过测试，以评估它是否可以预防欧洲和北美急性冠状动脉综合征患者的心脏病发作和早期死亡，但奇怪的是，欧洲患者的风险平均降低了，而北美患者的风险却增加了。
怎么回事？考尔和他的其他顾问仔细研究了所有可能的解释，他说。美国食品和药物管理局最终得出结论，差异来自第二种药物阿司匹林的服用方式。（在美国，阿司匹林的剂量高于欧洲。）当美国食品和药物管理局最终批准该药物时（现在由阿斯利康以倍林达的名称销售），它包含一条警告，即不要将该药物与高剂量的阿司匹林一起使用。
该案例提供了一个例子，说明考尔说他如何考虑检查试验结果中明显的地域差异：它们是真实的吗？如果是，它们是由于随机变化造成的吗？还是由于生物或临床因素造成的？
如果他排除了这些可能性，他会查看临床试验地点的记录。考尔说，如果他看到来自“印度或中国的数据存在地理差异，特别是对于某些有监管违规历史的中心”，那么“我的警示就会响起”。
营利性监督机构和有限的美国食品和药物管理局审查
临床试验的全球化促进了机构审查委员会类型的另一种转变，该委员会负责进行大多数安全和伦理审查。
大多数临床研究曾经由公共资金资助并在国内进行，通常由医院、大学或其他非营利机构审查委员会审查。但在 20 世纪 70 年代和 80 年代，药物制造商开始资助更大份额的临床研究，并越来越多地将其转移到海外。
在那之后的几年里，私募股权资金开始流入 IRB 部门。纽约大学医学院的生物伦理学家詹妮弗·米勒说，现在，监督试验的大多数机构审查委员会都是私营的、营利性机构。
他们中的许多人专门从事海外临床试验的监督。WIRB——WIRB-哥白尼集团的一部分，是最大的商业 IRB——在其网站上吹嘘其“在 70 多个国家的经验”。
但是，很难判断这些公司及其外国同行对试验的审查有多么彻底，尤其是在研究是在政府部门有时监管松散的海外国家进行时。（WIRB-哥白尼拒绝了 STAT 关于其做法的采访请求。）
斯坦福大学的伊安尼迪斯说：“目前在某些国家进行了数千项试验，这些国家可能拥有正式的 IRB 批准，但他们所获得的审查水平仍然非常非常薄弱，甚至不存在。”
美国食品和药物管理局并不经常在那里充当监督机构。
美国食品和药物管理局在 2008 财年仅检查了支持该财年批准药物的海外试验地点的 0.7%。这意味着海外地点的受检可能性不到当年国内地点的一半。（对于那批药物，该机构检查了美国 1.9% 的临床地点。）
美国食品和药物管理局没有最近几年的类似数据。其他统计数据显示，该机构在 2008 财年至 2011 财年期间加快了在东欧、亚洲和太平洋地区的检查步伐。但目前尚不清楚此后几年发生了什么。
在被问及美国食品和药物管理局近年来为监管海外临床试验采取的任何行动时，美国食品和药物管理局发言人劳伦·史密斯·戴尔指出了 2009 年与欧洲药品管理局（该机构在欧盟的对应机构）启动的合作。它涉及在试验地点检查和信息共享方面的合作。
她说，该协议“允许更有效地利用有限的资源”。
在海外进行试验的另一个挑战是：很难在多年的海外研究中留住员工——以及他们的机构知识。
与美国本土的同行相比，海外的首席研究员更可能是新手。今年早些时候发表的一项研究发现，在北美以外工作的首席研究员更可能是首次向 FDA 注册的人员。他们也更倾向于在随后的几年里不再进行另一项受 FDA 监管的试验。
塔夫茨大学的研究员、该研究的主要作者盖茨说：“当你有经验不足的研究员时，他们没有基础设施 [或] ... 长期的经验。”
美国参与的潜规则
当计划寻求美国批准的制药商在海外招募患者时，他们可以选择两条路线中的一条。
一些公司会像在美国一样，在新药申请下向 FDA 注册他们的海外试验。另一些公司则跳过这一步骤，但如果他们希望 FDA 考虑批准他们的药物，他们仍然会让一个被称为机构审查委员会的安全性与伦理监督机构或国际同等机构批准他们的试验。（疱疹疫苗试验引起了人们的关注，其中一个原因就是它的赞助商没有这样做。）
FDA 监管机构还经常表达一种非正式的期望，即全球临床试验应在美国招募一定比例的患者，具体比例取决于试验类型和所研究的疾病，研究人员说。这样做的目的是，如果美国和非美国人群之间的结果看起来不同，就会有足够的数据来弄清原因。
例如，研究人员说，FDA 希望大约四分之一的患者在美国招募，以支持心血管和糖尿病药物的申请。公司不会被告知，如果他们想获得药物批准，就必须绝对达到这个门槛，但他们知道，如果没有达到这个门槛，他们的数据可能会受到更严格的审查。
公司倾向于遵守这一期望：在 2017 年批准的药物中，有详细数据可查的，只有少数几家公司在美国招募的患者少于四分之一：基因泰克的治疗多发性硬化症的药物奥克瑞斯（22% 的美国患者），强生公司的治疗牛皮癣的药物 Tremfya（20%），以及日本制药商三菱田边制药的治疗肌萎缩侧索硬化症的药物 Radicava（0%）。
三菱田边制药的发言人 Deborah Etchison 解释说，不在美国进行测试的决定是为了方便。她说，在美国患者中启动新的药物测试“会使上市时间表延长几年”，并且“会延误这种重要的新疗法选择到达美国患有肌萎缩侧索硬化症的人手中。”