寻求肾移植的人通常不得不等待数年才能等到捐赠器官，而且许多人在收到器官之前就去世了。异种移植，即将一个物种的器官移植到另一个物种体内，可以缓解器官短缺的问题。但是，弥合两个物种之间数百万年的进化差异是一项艰巨的任务，因此几十年来，器官异种移植在很大程度上是不切实际的。
周三发表在《自然》杂志上的一项新研究证明了异种移植的一个关键指标：器官接受者的长期存活率。该研究的作者将基因工程改造的尤卡坦猪的肾脏移植到食蟹猴体内，接受者平均存活了六个月，其中至少有15只猴子中的两只带有预期的基因编辑，存活了两年以上。在该研究之前，异种移植物通常在非人灵长类动物中的存活时间约为三个月或更短。新的数据可能有助于说服监管机构，异种移植已为人体临床试验做好准备。
据领导这项研究的公司eGenesis称，美国食品和药物管理局要求提供数据显示，异种移植物在非人灵长类动物中至少存活一年，然后才会批准临床研究。首席执行官迈克尔·柯蒂斯说：“我们不仅可以达到一年，还可以在猴子身上达到两年。这为充满信心地进入临床奠定了基础。”
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eGenesis的研究人员并不是第一个展示异种移植在非人灵长类动物中存活率超过一年的研究团队。但是之前的研究依赖于强效免疫抑制剂来抑制身体的免疫反应，他们的成功通常是积极的异常值，而不是一致的结果。在新的研究中，三分之一的猴子在接受标准免疫抑制剂治疗的情况下存活了一年或更长时间。
马里兰大学医学院外科教授穆罕默德·M·莫希丁说：“令我印象深刻的是这篇论文的一致性。”他没有直接参与这项研究，但审阅了该研究并撰写了随附的评论。
异种移植过去曾在人体上进行过。在九月下旬，莫希丁和他的同事成功地将一颗来自基因改造猪的心脏移植到一位58岁的男子体内，该男子目前正在医院接受监测。同一个团队在2022年1月进行了类似的 surgery，接受者存活了两个月后去世。但是这些 surgery 是例外情况——他们获得FDA的批准仅仅是因为参与者是身患绝症且没有任何其他选择的人。而且，当透析作为一种权宜之计时，更难以为扩大肾脏异种移植的访问权限或“同情使用”辩护。然而，透析是一种创伤性和艰苦的体验。
基因工程改造的猪肾脏和心脏也已在遭受脑死亡的人身上进行过测试，前提是他们的家人同意进行实验。阿拉巴马大学伯明翰分校的外科医生杰米·洛克说，此类研究使科学家能够在更接近人体的环境中评估手术的安全性和性能，她进行过其中一些实验。但是，这些所谓的死者模型也有其自身的挑战：它们通常只涉及一个人，并且通常只持续几天到几周。尽管这些研究提供了有价值的信息，但FDA不认为它们可以替代临床试验，临床试验需要非人灵长类动物的临床前数据。
eGenesis为使异种移植物持续更长时间而采用的策略是，对猪供体进行基因工程改造，使其在生物学上更具相容性。在新的研究中，研究人员报告总共进行了69次基因编辑。相比之下，其他公司之前的尝试仅对猪的基因组进行了10次或更少的调整。
eGenesis的许多编辑旨在诱使宿主的免疫系统接受外来器官，而不是攻击它。猪组织含有三种类型的糖分子，这些分子会触发灵长类动物的免疫系统排斥移植的组织，因此eGenesis的69个基因调整中的三个阻止了供体动物产生这些分子。另外七项改变是人类基因的添加，本质上是“使猪细胞的行为更像人类细胞”，研究合著者、eGenesis创新高级副总裁秦文宁说。这相当于将外来底物伪装成宿主自身的底物。
最大的障碍——其余59个编辑旨在克服的障碍——是将人畜共患病从猪传播给猴子的风险。猪基因组包含40到70个猪内源性逆转录病毒（PERV）DNA拷贝，这些拷贝对现代猪无害，但可能在人类中重新激活。在1990年代后期，对这些病毒感染移植接受者的担忧引发了暂停异种移植的呼吁，但最终FDA允许研究恢复。
这些病毒基因很难处理，因为它们数量众多——超出了传统基因编辑技术在实际时间范围内可以禁用的范围。但是在2000年代，科学领域获得了一个新的盟友：诺贝尔奖获奖基因编辑工具CRISPR-Cas9。现在，科学家可以在一次操作中对基因组进行更多编辑，并且可以更准确地进行编辑。秦文宁估计，依靠CRISPR之前的技术来禁用尤卡坦猪基因组中的所有病毒片段将花费她50多年的时间才能完成，而使用CRISPR仅需几个月。
eGenesis将使用这些数据申请监管部门批准进行I期临床试验，该公司希望在2025年开始试验。“我真的很期待看到它一路走向人体，并对人类医疗保健产生积极影响，”秦文宁说。“我在这个领域工作了很长时间。如果我有一个产品[进入]临床，我认为这将是结束我的职业生涯的好方法。”
哪一组基因编辑最适合异种移植，甚至哪些是必要的，仍有待观察。例如，由United Therapeutics拥有的Revivicor公司，该公司提供了马里兰大学移植中使用的猪，该公司保持猪病毒基因完整。相反，Revivicor选择了另一种猪品种，这种猪品种最初携带的病毒序列较少。莫希丁和他的团队迄今为止进行异种移植的经验表明，他们尚未观察到人类中出现人畜共患病激活。（他的团队在2022年移植到人体内的猪心脏含有不同猪病毒的痕迹，但医生没有看到病毒感染的证据，而接受者还活着。）此外，去除所有PERV基因可能会产生意想不到的副作用。莫希丁说，他担心过度篡改猪基因组可能会导致猪不健康和供体肾脏性能下降。
基因编辑以外的其他因素也会影响异种移植的结果。免疫抑制剂疗法可以在一段时间内帮助阻止器官排斥。然而，异种移植的目标是有一天通过基因工程消除对这种药物的需求。猴子模型在某种程度上是人类的不完美替代品，部分原因是猴子不是合作的患者，并且术后护理具有挑战性。此外，人们认为猴子对内源性猪病毒免疫。异种移植肾脏在猴子身上的成功并不一定表明它们最终在人体内的功能如何。
洛克说：“了解人类猪肾脏生理学将成为一个全新的领域。”存活率只是图片的一部分；肾脏的长期功能，从其血液过滤率到激素调节，是科学家们几乎没有探索过的另一个重要衡量标准。她说，目前，判断哪个研究小组的异种移植方法最好还为时过早。“这就是为什么我们需要能够研究所有这些方法的部分原因，”洛克补充道。