实验室里的猴子们强迫性地绕圈跑，很大程度上忽视同伴，并且当被盯着看时会焦虑地咕哝。这些猴子经过基因工程改造，携带了一个与人类自闭症谱系障碍相关的基因，它们的创造者称，它们是迄今为止最逼真的自闭症动物模型。研究人员希望这些动物能够为测试疗法和研究自闭症的生物学机制开辟新途径。但关于猴子的病情与自闭症患者的病情匹配程度，目前仍无定论。
自闭症有各种各样的症状和类型，但研究人员认为，至少有 100 个基因在其中发挥作用。领导最新研究的科学家们（该研究于 1 月 25 日发表在《自然》杂志上 (Z. Liu 等人，《自然》，http://dx.doi.org/10.1038/nature16533; 2016)）转向了与自闭症相关的基因 MECP2：基因拷贝数过多（MECP2 重复综合征）和该基因发生特定突变（雷特综合征）的人都表现出许多自闭症症状。此前，研究人员已对猴子进行基因工程改造，使其携带与自闭症相关的基因 (H. Liu 等人，《细胞干细胞》，14, 323–328; 2014)，但这是首次公开发表的证据，证明这些基因与动物的行为之间存在联系。
早在 2010 年，由中国科学院上海神经科学研究所的研究人员领导的团队就将人类 MECP2 基因附加到一种无害病毒上，然后将病毒注射到食蟹猕猴 (Macaca fascicularis) 的卵子中，之后再进行受精。然后，将发育中的胚胎植入雌性猴子体内。结果是诞生了八只经过基因改造的新生猴子，它们都带有 1 到 7 个额外的 MECP2 基因拷贝。对其他流产猴子的检查表明，这些额外的基因拷贝正在大脑中表达。“那是第一个激动人心的时刻，”神经科学研究所的分子生物学家、论文的共同作者仇子龙说。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑支持我们屡获殊荣的新闻报道，方式是 订阅。通过购买订阅，您将有助于确保有关塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事能够延续下去。
大约一年后，下一个突破出现了，猴子表现出暗示自闭症的行为：以奇怪的方式绕着小圈子跑。“如果有另一只猴子挡住了它的路，它要么跳过那只猴子，要么绕过它，但之后它会回到原来的圆形路径，”该研究所的生殖生物学家、共同作者孙强说。
该团队启动了一系列行为测试，结果表明，所有猴子都至少有一种类似自闭症的症状，例如重复性或反社会行为，并且这些症状在雄性中更严重，这与携带 MECP2 重复基因的人的情况相似。但这仍然不足以确定这些猴子是可靠的自闭症模型——该团队于 2013 年提交发表的一篇论文被拒稿了。除其他外，审稿人想知道这种异常行为是否仅仅是摆弄基因组的结果。“我们需要证明基因在哪里发挥作用，”仇子龙说。
下一个机会随着下一代猕猴的出现而到来，该团队以前所未有的速度创造了下一代猕猴。当这些猴子 27 个月大且尚未性成熟时，孙强的团队从雄性猴子身上取出睾丸，通过 移植到去势小鼠背部皮肤下的人工方法使组织成熟，并使用由此产生的精子为非基因工程改造的猕猴卵子受精。后代在约 11 个月大时表现出反社会行为。仇子龙说，基因和症状似乎都遗传给了第二代，这最终足以说服审稿人。
加利福尼亚大学圣地亚哥分校研究干细胞、自闭症和雷特综合征的艾莉森·穆奥特里说，这种猕猴模型“优于”现有的自闭症小鼠模型，因为它“实际上更清晰地显示出一些类似自闭症的行为”。但他补充说，小鼠和猴子的症状似乎仍然不如“我们在人类患者身上实际观察到的”那么严重。“这种模型是否真的能产生对人类病情的全新见解，仍有待观察，”他说。
德克萨斯州休斯顿贝勒医学院的 MECP2 小鼠研究先驱胡达·佐格比更加谨慎。她指出，这些猴子并没有模仿人类 MECP2 重复综合征的一些症状，例如癫痫发作和严重的认知问题。这可能是因为猴子模型中基因的表达是由与人类不同的机制触发的——作者也承认这一局限性——她建议在使用该模型对人类自闭症进行假设时要谨慎。
与此同时，仇子龙对使用该模型来精确定位 MECP2 过度表达在大脑中引起问题的确切位置感到兴奋。他的团队已经开始使用脑成像技术对猴子进行定位。接下来，研究人员计划使用 CRISPR 基因编辑技术敲除这些区域细胞中额外的 MECP2 拷贝，然后检查自闭症样症状是否停止。
这种技术不太可能很快被批准用于人类。但是，在猴子研究中确定的区域可以用其他现有疗法来治疗，例如深部脑刺激，这种疗法已成功用于治疗帕金森病和抑郁症。仇子龙说，由于小鼠的大脑结构与人类大脑的结构差异很大，猴子成像技术将比小鼠研究更能与人类进行类比。
该团队还与一家精神健康医院合作，试图找出在中国人群中最常见的与自闭症相关的基因。
如果非人类灵长类动物被证明是精神疾病的有用模型，那么中国和其他在猴子研究领域投入巨资的国家（如日本）可能会在脑研究领域获得优势。穆奥特里说，例如，在美国可能不会进行此类研究，因为在美国，对非人类灵长类动物的研究比在日本或中国更昂贵且更具争议性。“中国和日本在这一领域比美国具有明显的优势，”他说。
本文经许可转载，首次发表于 2016 年 1 月 25 日。