西雅图——蛋白质工程师亚伦·舍瓦利耶有一种预感，折纸术——在更小的尺度上——可能是药物设计的未来。
因此，他和华盛顿大学的一个团队在这里花费时间设计 复杂折叠的氨基酸链 ，以创造 自然界不存在的分子。目标：创造一种可能与 病毒 （如流感）结合并阻止其感染细胞的蛋白质。或者一种可以分解麸质，有效控制麸质过敏的蛋白质。
“你可以想象一个未来，我们能够设计出基本上无限数量的新蛋白质，这些蛋白质基本上是未来的药物，未来的疫苗，”大学蛋白质设计研究所负责人、生物化学家大卫·贝克说。
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当然，也存在许多注意事项。
首先，尚不清楚我们的免疫系统是否会接受他们以前从未见过的新的蛋白质。它们可能会引起新的过敏。身体可能会排斥它们。或者，即使它们在电脑屏幕上看起来不错，也可能在现实生活中不起作用。实际上，这些新设计的蛋白质要进入我们的药柜可能还需要数年时间。
“就像任何药物一样，在将其用于人体之前，您总是必须进行实验性测试，”贝克说。
密歇根大学生物化学教授杨张也在进行蛋白质工程研究。他说贝克的工作很有前景，但将理论蛋白质转化为功能性疗法需要时间，因为蛋白质将有效地与整个系统相互作用，而不仅仅是其预期的目标。
“对于药物来说，这是一个非常复杂的过程。您不仅需要考虑这些相互作用，还需要考虑副作用，或与环境的相互作用，以及许多其他蛋白质途径，”他说。
在一个夏日的午后，舍瓦利耶通过折叠和展开一个折纸杯，向一群参观实验室的学生演示了蛋白质折叠的原理。他说，这很难。但设计一种新的分子来对抗疾病甚至更难。
“这不仅仅是弄清楚如何折叠一个杯子。这就像你希望杯子是硬的，或者能装很多水，或者它需要持续很长时间，”舍瓦利耶说。
蛋白质是人体内的主力；有数百万种蛋白质经过进化批准，并以瑞士钟表般的精确度运行我们的身体。蛋白质工程旨在设计它们以新颖的方式协同工作，以对抗疾病，与贝克合作的瑞士苏黎世联邦理工学院有机化学教授唐·希尔维特说。
过去，科学家们利用他们对热力学和生物化学的知识，加上少许直觉和反复试验，来寻找潜在的疗法。现在，贝克的团队可以要求一个软件程序来设计一种具有特定尺寸和 形状、具有特定化学性质并且以某种方式工作的蛋白质。他们的软件 Rosetta 将为他们提供大量候选方案，他们可以构建和测试这些方案。
计算所有组合
在 IPD 计算机实验室的一半，穿着 T 恤的蛋白质工程师们伏在显示器前，检查设计并编写 Rosetta 的改进代码。该软件分析氨基酸的多种组合，以找到符合指定尺寸、形状和化学参数的组合——并且可以构建，这意味着它们不违反物理定律。
“这简直就是计算机幻想，”IPD 研究员尼尔·金说。
Rosetta 可以快速生成大量分子。当贝克和他的同事七月份在《科学》杂志上发表了一篇文章关于他们的一项设计——一种有助于递送药物的“分子笼”——的文章时，他们没有只发布一个 蓝图。他们发布了 10 个版本。他们非常确定自然界中不存在任何一种。
一旦 Rosetta 完成蛋白质设计，科学家们就会对其进行测试。他们在线订购必要的 DNA 序列，然后将其放入细菌或酵母中，细菌或酵母将使用这些遗传指令来构建一种 新型蛋白质。
舍瓦利耶基于他认为可以通过阻止病毒进入我们的细胞来更好地对抗流感的抗体设计蛋白质。Rosetta 为他提供了一些候选结构。他接下来的挑战是证明他的设计有效。
“如果你考虑抗体，它们进化为在你的血液中循环，”他说。“它们不一定进化为无需冷藏即可包装和储存。 它们不是设计用于大规模生产、可溶、可浓缩的。”
舍瓦利耶希望通过从头开始，他可以制造出一种具有所有这些特性的单一蛋白质——理论上这可以成为 低成本、货架稳定的药物的基础。
虽然他尚未做到这一点，但舍瓦利耶已经在小鼠身上测试了一种高度稳定的蛋白质。正如今年二月发表的一篇论文报道的那样，该蛋白质阻止了流感。实验室的工作主要由政府和非营利机构资助，但他们也确实从武田制药公司获得资助。现在，舍瓦利耶和贝克正在成立一家名为 Virvio 的生物技术公司，以进行进一步开发。
经 STAT 许可转载。本文 最初发表 于 2016 年 8 月 12 日