任何曾经以 500 节的速度向东或向西飞行数小时以上的人，都亲身体验过当身体的内部时钟与所处时区不匹配时会发生什么。可能需要长达一周的时间才能克服由此产生的时差——这取决于位于大脑深处的总时钟是需要提前还是减慢才能同步身体和大脑想要睡觉的时间与外界天黑的时间。然而，在过去几年中，科学家们惊讶地了解到，除了大脑中的总时钟外，身体还依赖于位于肝脏、胰腺和其他器官以及身体脂肪组织中的多个区域时钟。如果这些外周时钟中的任何一个与总时钟不同步，这种紊乱可能会为肥胖、糖尿病、抑郁症或其他复杂疾病埋下伏笔。
我们两人都致力于探索这些外周时钟如何工作的来龙去脉，并识别调节其活性的基因。第一个时钟基因于 1984 年从果蝇中分离或克隆出来。我们中的一位（图雷克）是 1997 年克隆和鉴定出不同时钟基因的团队成员，这是在哺乳动物中发现的第一个时钟基因。截至最新统计，全球研究人员已经识别出数十个帮助身体计时的基因，包括那些名为Clock、Per（代表周期）和Tim（代表永恒）的基因。
我们实验室的研究主要集中在小鼠身上，但昼夜节律时钟基因已在从细菌到果蝇再到人类等惊人的生物范围内被发现。许多这些基因在广泛的物种中似乎是相似的——这表明它们在整个进化过程中对生存至关重要。
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迄今为止，最大的进展来自于破译时钟在代谢紊乱中的作用，代谢是将食物转化为能量并储存燃料以供日后使用的过程。（更令人惊讶的发现之一：您进食的时间似乎与您吃什么一样重要，它影响体重增加的调节。）当然，昼夜节律并不能解释这些复杂状况的方方面面，但我们忽视身体的各种时钟将自食其果。对这些节律的快速增长的认识可能会彻底改变未来疾病的诊断和治疗方式，并提高人们保持健康的能力。
总时钟
从最复杂的生物到最简单的生物，地球上所有生命都受昼夜节律支配，昼夜节律与 24 小时制相匹配。昼夜节律甚至在最早出现的生命形式中也能找到：蓝藻，一种单细胞蓝绿藻，现在广泛分布于各种栖息地。这些生物通过光合作用从太阳获取能量，利用光能将二氧化碳和水转化为有机分子和氧气。
内部时钟使每个蓝藻能够在日出前启动其光合作用机制，这使其能够在光线开始照射时立即开始收集能量，并使其在仅对光做出反应的细胞生物中占据优势。同样，时钟使蓝藻能够在日落时关闭光合作用。通过这种方式，它们可以避免在夜间不起作用的系统上浪费能量和其他资源。相反，资源可以转移到更适合黑暗的反应中，例如 DNA 复制和修复，这些反应可能会受到太阳光线的电离辐射的影响。
携带不同时钟基因突变的细菌菌株可能会将其基因开启和关闭的通常 24 小时周期更改为 20 小时、22 小时甚至有时 30 小时的周期或“时钟长度”。在 1998 年，范德比尔特大学的卡尔·约翰逊及其同事在根据细胞的改变周期对细胞进行分组的研究中表明，时钟长度与环境光周期匹配的蓝藻比那些不匹配的蓝藻更具竞争力。例如，在 24 小时光照和黑暗周期中，正常的蓝藻比时钟长度为 22 小时的突变体生长更快、分裂更成功。但是，当约翰逊的团队人为地将光照和黑暗周期设置为 22 小时时，那些相同的突变体比正常细菌存活得更好。这些实验首次清楚地表明，正确协调内部代谢节律与环境周期的能力增强了适应性。
虽然人类时钟机制依赖于与蓝藻中发现的基因不同的基因，但我们的昼夜节律机制与这些蓝绿藻的昼夜节律机制有许多其他相似之处，这表明这两个过程在进化过程中分别出现，以解决相同的生物学需求和功能。
外周时钟
研究人员最初认为只有一个时钟，它像节拍器一样运作，调节着全身无数的生物过程。在 1970 年代，他们将这个假定的时钟追溯到大脑的视交叉上核，就在视神经交叉的上方。但大约在 15 年前，开始出现迹象表明，其他器官、组织和单个细胞中也存在次级计时机制。研究人员开始发现证据表明，在大脑中活跃的相同时钟基因在肝脏、肾脏、胰腺、心脏和其他组织的单个细胞中也周期性地开启和关闭。我们现在知道，这些细胞时钟调节着各种组织中 3% 到 10% 的基因的活性，在某些情况下甚至可能高达 50%。
大约在同一时间，许多科学家开始想知道昼夜节律是否在衰老过程中起任何作用。图雷克要求当时在西北大学攻读研究生的艾米·伊顿对携带Clock基因突变的小鼠进行一些实验。在检查老年小鼠的每日跑步行为时，她意识到它们往往很胖，并且难以爬进笼子里的跑轮。这一观察结果启发我们将一些研究工作重点放在代谢和昼夜节律上。在一系列于 2005 年在Science杂志上发表的测试中，我们证明了Clock基因的改变与肥胖和代谢综合征的发展之间存在关联，代谢综合征是一系列生理异常的集合，使个体患心脏病和糖尿病的风险更高。要被诊断为代谢综合征，一个人必须至少出现以下三种情况：腹部区域脂肪过多（相对于臀部）；血液中甘油三酯脂肪含量高；血液中高密度脂蛋白（所谓的“好”胆固醇）水平低；高血压；以及血液中葡萄糖水平高（表明糖加工困难）。
这项工作引发了人们对昼夜节律对代谢影响的爆炸性兴趣。先前对轮班工人的研究——他们经历了内部时钟与太阳日之间的长期错位——表明，他们患代谢、心血管和胃肠道疾病的风险更高，等等。但是，轮班工人通常表现出其他不健康的行为，例如睡眠不足、饮食不良和缺乏运动。因此，研究人员很难区分因果关系。通过提供将内部时钟和代谢健康联系起来的遗传证据，Clock突变小鼠有助于将昼夜节律的研究推向更精确的分子时代，从而得出更明确的结论。
时钟与代谢
在研究人员意识到昼夜节律有助于调节代谢后不久，他们开始研究肝脏中的外周时钟，肝脏在代谢中起着关键作用。2008 年，当时都在哈佛医学院的卡蒂娅·拉米亚、凯-弗洛里安·斯托奇和查尔斯·韦茨使用小鼠进行了实验，在这些小鼠中，关键的昼夜节律时钟基因仅在肝细胞中被删除。（与人类不同，小鼠主要在夜间活动，白天睡觉，但睡眠-觉醒周期在其他方面受到类似的调节。）本质上，这些小鼠的肝脏中没有时钟，而身体其他部位的时钟正常。在它们的白天休息期间（小鼠在此期间不会吃太多东西），它们经历了长时间的低血糖水平，或低血糖症。这种下降是危险的，因为如果大脑没有获得足够的葡萄糖来满足其能量需求，大脑可能会在几分钟内开始关闭。
进一步的实验表明，低血糖水平的发生是因为通常控制肝脏何时产生并将糖分子分泌到血液中的节律消失了。因此，肝脏时钟有助于在一天中维持正常的血糖水平，确保持续且充足的能量来源，以支持大脑和身体其他部位的持续功能。
毫不奇怪，需要一个相反的抗调节系统来限制进食后过度的血糖。负责的主要激素是胰岛素，它由所谓的 β 细胞产生，β 细胞存在于胰腺中。一个人进食后，葡萄糖进入血液，触发胰岛素的分泌。反过来，这种激素就像上升的血糖水平的刹车一样，通过促进葡萄糖的去除及其在肌肉、肝脏和其他组织中的储存来发挥作用。
作为后续研究，比莉·马尔切瓦和约瑟夫·T·巴斯（与图雷克一起成为西北大学昼夜节律代谢研究团队的原始成员）进行了一系列研究，以确定生物钟在胰腺中的作用。他们发现胰腺时钟对于维持正常的血糖水平至关重要，而时钟的破坏会严重损害胰腺功能，导致糖尿病。糖尿病是一种代谢紊乱，其中身体产生的胰岛素过少或对其不敏感。过多的糖最终被锁定在细胞外并漂浮在血液中。
马尔切瓦和巴斯首先检查了来自携带昼夜节律时钟基因突变的小鼠的分离胰腺组织。他们看到，响应葡萄糖刺激而分泌的胰岛素量大大减少。接下来，他们生成了仅在胰腺中删除时钟的小鼠。这些动物在生命早期就患上了糖尿病，并且胰岛素分泌显著减少。
这些例子说明了关于不同组织中时钟功能的一个关键点：它们可能具有截然不同的作用。在肝脏和胰腺等情况下，它们甚至调节相反的生理过程。然而，当它们被整合到一个功能系统中时，这些组织时钟会精确地同步它们的计时，以维持身体的稳态；也就是说，它们在外部环境条件变化的情况下，为关键分子的相对稳定水平提供保障。更进一步，总昼夜节律时钟可以被概念化为管弦乐队的指挥，它保持多个外周组织（乐器）相对于彼此和环境的正确计时，从而优化系统的功能。
多重作用
另一个最重要的发现是，给定组织中的时钟可以影响该组织中的多个过程。事实上，每个时钟都可以调节多个过程。例如，肝脏时钟调节葡萄糖的产生和代谢所需的整个基因网络。此外，在 2011 年，宾夕法尼亚大学的米奇·拉扎尔及其同事证明，肝脏时钟还决定了肝细胞中积累多少脂肪。
在这种情况下，拉扎尔及其合作者确定，一种名为Rev-erbα的时钟基因就像一种酶的计时器，该酶控制对 DNA 分子内遗传指令的访问。所讨论的目标酶——组蛋白去乙酰化酶 3 (HDAC3)——影响某些 DNA 链缠绕成如此紧密的线圈的过程，以至于内部的遗传信息无法被细胞用来驱动其生物过程。
拉扎尔和他的团队使用一种基因技巧表明，阻断Rev-erbα时钟基因（反过来阻止了 HDAC3 的活性）导致了一种称为肝脂肪变性或脂肪肝的疾病的发展。事实证明，HDAC3 的功能之一是在夜间（小鼠活动并且需要使用其脂肪储备来获取能量时）关闭控制脂肪分子产生的基因。时钟基因的缺失导致 HDAC3 的量下降，这反过来又使负责肝脏中脂肪合成的基因处于持续开启状态。这种过度活跃反过来会导致脂肪（脂肪组织）在肝细胞中异常积累和沉积，这个过程会扰乱肝功能，并且通常伴随肥胖和糖尿病。
时钟基因也在脂肪组织中发挥作用，并从那里影响多个代谢过程。除了作为能量储存库外，脂肪还通过产生激素瘦素来充当内分泌器官；也就是说，它将激素分泌到血液中，从而改变身体其他器官的活动。乔治奥斯·帕斯科斯和加雷特·菲茨杰拉德（当时都在宾夕法尼亚大学）及其同事最近改造了脂肪细胞（脂肪细胞）中缺少完整时钟的小鼠，发现这些动物患上了肥胖症，并将正常的食物摄入模式转移到白天。结果，脂肪分子在“错误”的时间在它们体内循环，扰乱了它们大脑调节食物时间和摄入量的能力。这种喂养行为的改变似乎是针对缺少脂肪细胞时钟的动物的，因为胰腺或肝脏时钟被删除的小鼠保留了正常的喂养节律。
这些动物在脂肪细胞中没有时钟的情况下改变了它们的喂养模式并增加了过多的体重，这一观察结果与先前的研究结果一致，这些研究表明，食物摄入的时间会对身体储存和利用其消耗的燃料的效率产生重大影响。事实上，在 2009 年，当时在西北大学与我们合作的研究生迪安娜·阿布尔报告说，仅在一天中的“错误”时间获得高脂肪饮食的小鼠比仅在黑暗期喂食相同饮食的动物体重增加得更多。尽管每组的总热量摄入量和身体活动量相似，但这些体重差异仍然存在。
最近，加利福尼亚州拉霍亚索尔克生物研究所的萨奇达南达·熊猫及其团队扩展了这些发现，表明将小鼠高脂肪饮食的摄入量限制在它们正常进食时间（黑暗期）的八小时窗口内，可以预防肥胖和代谢功能障碍，而无需减少热量摄入。事实上，这些动物的代谢健康状况与仅食用低脂饮食的小鼠相似。这种益处似乎源于肝脏和其他组织中代谢周期的协调性提高。
有趣的是，这些在小鼠身上进行的实验可能与患有夜食综合征的个体有关，夜食综合征是一种疾病，患者在夜间摄入过多的卡路里，并发展为肥胖症或代谢综合征，或两者兼有。也许这种情况部分是由于饥饿的昼夜节律调节缺陷引起的，这种不同步可能会使患者易患体重增加和代谢过程失调。
最近，西班牙穆尔西亚大学的玛尔塔·加劳莱特和哈佛大学的弗兰克·谢尔领导的一项节食者研究发现，午餐时间与减肥成功之间存在关联。与那些吃午餐较晚的人相比，吃午餐较早的人在节食时往往会减掉更多体重。是否进食时间会影响肥胖症、糖尿病和相关疾病的发展，还需要进行更多的临床研究，但这些发现提高了这样一种可能性，即昼夜节律喂养策略有一天可能会成为标准治疗方案的全新、非药物性的补充。
昼夜节律医学
对人类的其他研究表明，对人们的昼夜节律进行详细调查，有一天可能会更深入地了解他们的代谢紊乱，从而带来更合适的治疗方法。例如，蒂尔·罗恩伯格及其在慕尼黑路德维希-马克西米利安大学的同事研究了全球数千人的睡眠模式，并描述了一种常见的慢性昼夜节律紊乱形式，他们称之为“社交时差”。这种测量值代表工作日（或上学日）习惯性睡眠周期与周末空闲时间之间的时差，它量化了内部时钟的每周紊乱程度，对于工作日早上 6 点起床并在周末睡到早上 9 点或 10 点的人来说，这可能相当于每周两次跨越三到四个时区旅行。研究人员发现，社交时差的程度与体重指数之间存在正相关关系，这表明昼夜节律周期的紊乱会导致体重增加。
除了深入了解时钟基因与代谢紊乱之间联系的潜在机制外，研究人员最近还产生了将昼夜节律与许多其他疾病联系起来的启发性结果。昼夜节律紊乱与心脏和胃部疾病，以及各种癌症、神经和神经退行性疾病以及精神疾病等疾病之间都发现了联系。事实上，一些小型研究表明，在某些情况下，睡眠周期紊乱可能是已经容易患病的人患上严重抑郁症的促成原因，而不仅仅是一种影响。同样，过去五年在小鼠和仓鼠身上进行的实验表明，类似于慢性时差的状况会损害学习和记忆，并扰乱大脑某些区域的神经元结构。
更深入地了解我们的内部时钟在我们身体中发挥的作用，有可能彻底改变医学。考虑到最佳时钟功能（例如，在 24 小时内何时最好开启和关闭葡萄糖产生）的知识，可能会促使我们开发所谓的“昼夜节律医学”。我们相信，能够最有效地将昼夜节律和睡眠-觉醒周期的信息纳入疾病诊断和治疗中的医生，将能够更好地改善健康、预防疾病并最大限度地提高患者所需的治疗益处。