2008年，当研究人员表明裸鼹鼠对某些类型的疼痛具有高度抵抗力时，它成为了一个不太可能的媒体明星。柏林马克斯·德尔布吕克分子医学中心的生理学家加里·勒温、伊利诺伊大学芝加哥分校的生物学家托马斯·帕克及其同事发现，这种外形奇特的生物对酸和辣椒素（赋予辣椒灼热感的物质）不敏感。勒温的团队现在已经调查了一系列鼹鼠亲属，揭示裸鼹鼠并非唯一耐痛的物种。该研究揭示了一种先前未知的关闭感觉的技巧，这可能导致新型止痛药物的开发。
勒温说，裸鼹鼠是最初的鼹鼠物种，非洲各地的许多其他物种都由此进化而来。栖息地的这种多样性使鼹鼠成为研究的理想动物群体。勒温说：“当它们遍布非洲时，它们可能接触到各种不同的环境。我们想知道，‘裸鼹鼠的这些特殊属性是所有非洲鼹鼠都具有的，还是与它们所面临的环境有关？’”
在一项5月份在线发表在科学杂志上的研究中，该团队评估了八种鼹鼠和另外两种啮齿动物物种对三种通常会引起疼痛的物质的反应：酸、辣椒素和异硫氰酸烯丙酯 (AITC)，即赋予芥末辛辣味道的物质。当研究人员将这些物质注射到其中一种动物的爪子中时，那些感到疼痛的动物会舔或甩动它们的肢体。除了裸鼹鼠之外，另外两个物种（开普敦鼹鼠和东非根鼠）对酸具有抵抗力，而另一个物种（纳塔尔鼹鼠）对辣椒素具有抵抗力。高地鼹鼠，以其居住的南非东部地区命名，是唯一对AITC免疫的物种。“令人非常惊讶的是，[研究中的物种]中有五种进化出了明显的感官缺陷，”杜克大学的神经生物学家约尔格·格兰德尔说，他没有参与这项研究。
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研究人员在高地鼹鼠身上进行了一系列实验，以探究其对AITC的抵抗力。他们的发现揭示了一种先前未知的抑制疼痛的机制，涉及编码离子通道的单个基因，当该基因高度活跃时，会阻止疼痛感应神经元放电。这种活性赋予了动物非常特殊的抵抗力，大概是因为它仅限于感知AITC的细胞。但是研究人员可以普遍地靶向这种通道，无论他们在哪里发现它，都有可能开辟一类全新的止痛药。“我们的发现可能会引导药物发现计划，尝试制造能够增强该通道功能的分子，”勒温说。
研究人员着手剖析这种显著变异背后的遗传和分子机制。他们从所有物种的脊髓和背根神经节（传递疼痛信息的脊髓神经元束）中提取了组织样本，并测量了近7000个基因的活性。科学家们发现，在每个物种中都存在用于检测疼痛刺激的正常神经元补充。并且，由辣椒素或AITC激活的称为离子通道的特殊蛋白质在所有物种中都以相似的水平存在——这表明疼痛抵抗力不仅仅是缺乏相关检测器的情况。然而，也存在差异。例如，三种耐酸物种的41个基因的活性发生了改变，几乎所有这些基因都可能在感觉神经元中表达或开启，其中一些基因已知编码酸感应通道。
然后，该团队专注于高地鼹鼠独特的抵抗力。“这是唯一被发现不躲避AITC的动物，”勒温说。由AITC激活的通道称为TRPA1，当研究人员检查高地鼹鼠的Trpa1基因时，他们发现了一种突变，降低了通道对辛辣化学物质的敏感性。但他们也在其他三种不具有高地鼹鼠免疫力的物种中看到了这种突变。此外，这些啮齿动物不仅具有抵抗力，它们似乎完全不受影响：将AITC的浓度从0.75%提高到100%仍然无法困扰这些动物，这很难仅用敏感性降低来解释。“在四种不同的物种中，该通道具有相同的不敏感性，但只有一个物种在行为上完全不敏感，”勒温说。“所以一定还有其他原因。”
在高地鼹鼠中活性显著不同的一个基因编码一个称为NALCN的通道，其活性是其他物种的六倍以上。该团队在实验室培养的细胞中研究了NALCN的功能，发现它充当一种“短路”，泄漏电流，阻止神经元放电，即使在感知到通常激活它们的化学物质时也是如此。然后，研究人员给高地鼹鼠注射了一种阻断NALCN的药物，使其对AITC敏感。随着药物作用的消退，这种效果消失了，有力地支持了NALCN在该物种特殊超能力中的作用。“研究人员使用了令人印象深刻的多种技术，在多个物种中，超越了遗传密码的变异，而是识别了基因活性水平的变化，这些变化对于一个物种的疼痛抵抗力至关重要，”伦敦玛丽女王大学的进化生物学家卡琳娜·戴维斯说，她没有参与这项研究。
研究人员认为这些疼痛抵抗力是进化适应。AITC和其他刺激物存在于根中，根是鼹鼠的主要食物来源之一，因此降低敏感性通常是有益的。南非比勒陀利亚大学的动物学家和团队成员丹尼尔·哈特发现，高地鼹鼠经常与一种具有攻击性的有毒蚂蚁物种——纳塔尔垂尾蚁——共享它们的洞穴。使用蚂蚁毒液进行的实验表明，这些鼹鼠是唯一对毒液具有抵抗力的物种，并且阻断NALCN消除了这种抵抗力。“这是对感知有害物质的分子机制及其如何进化的一个有趣的剖析，”格兰德尔说。
这些发现表明，自然界蕴藏着比以前认识到的更多的疼痛感知机制。“该研究表明，对有害物质的反应以及控制这些反应的分子基础并不像以前认为的那么保守，”戴维斯说。“结果可能对我们理解控制疼痛产生影响。”人类也拥有Nalcn基因，因此对开发新型镇痛剂的意义相当明确。“这是我们拥有的相同基因，只是它在高地鼹鼠的感觉神经元中的表达比任何其他物种都多得多，”勒温说。“制药行业的一个标准程序是制造通道开放剂：一种可以打开通道的小分子。我们预测这可能具有非常强大的镇痛特性，因为它会关闭疼痛受体，”他解释说。“使用现代方法，我们真的可以发现进化是如何解决问题的。”