混合接种新冠疫苗正在成为一种让人们在面对安全担忧和不可预测的供应时获得所需保护的好方法。大多数针对 SARS-CoV-2 的疫苗必须分两剂接种，但多项研究现在支持这样一种观点，即混合牛津-阿斯利康疫苗和辉瑞-生物科技疫苗会引发类似于——甚至强于——两剂同种疫苗的免疫反应。
英国研究小组周一宣布1的结果表明，这种组合有时优于两剂同种疫苗，德国的研究也出现了类似的景象。
柏林夏里特大学医院的免疫学家莱夫·埃里克·桑德说，人们现在可以对混合接种的想法“感觉更自在一些”。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道： 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关当今塑造我们世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
这些结果也让研究人员更有信心，认为将其他尚未一起测试过的新冠疫苗组合起来也可能有效。但至少有 16 种疫苗已在一个或多个国家获准使用，而且到目前为止的混合接种研究规模都很小，因此迫切需要进行更广泛的试验和长期副作用监测。
免疫系统增强
很大程度上，对英国剑桥大学牛津大学和制药公司阿斯利康共同研发的疫苗安全性的担忧促使了混合接种研究的开展。该疫苗与一种名为血栓形成伴血小板减少症的罕见凝血疾病有关——3 月，一些欧洲国家决定停止在某些人群中使用该疫苗。这使得许多人只接种了部分疫苗，除非他们换用不同品牌的疫苗作为第二剂。
5 月，马德里卡洛斯三世健康研究所的研究人员公布了CombiVacS 试验的结果。该研究发现，在接种牛津-阿斯利康疫苗 8-12 周后，接种了纽约市制药公司辉瑞和德国美因茨生物技术公司 BioNTech 联合研发的疫苗的人，产生了强烈的免疫反应。
2021 年 6 月 14 日，在马尼拉郊区达义市一家改造成疫苗接种中心的电影院内，一名卫生工作者正在准备一瓶中国科兴公司的新冠疫苗。图片来源：泰德·阿尔吉贝 盖蒂图片社
虽然没有与接种两剂同种疫苗的人进行直接比较，但作者发现，在实验室测试中，与仅接种一剂牛津-阿斯利康疫苗的人相比，接种混合疫苗的人产生的 SARS-CoV-2 中和抗体多 37 倍，SARS-CoV-2 特异性免疫细胞（称为 T 细胞）多 4 倍。
到 6 月底，更多结果显示出类似的效果。
桑德和他的同事研究了 340 名医护人员，他们接种了两剂辉瑞-生物科技疫苗，或先接种一剂牛津-阿斯利康疫苗，再接种一剂辉瑞-生物科技疫苗。两种方案都引发了包括中和抗体和 T 细胞在内的免疫反应。
德国洪堡萨尔兰大学研究人员进行的第三项研究发现，混合方案比接种两剂牛津-阿斯利康疫苗更能引发免疫反应。它也与接种两剂辉瑞-生物科技疫苗的效果相当甚至更好。
6 月 25 日，英国试验（称为 Com-COV 研究）背后的团队在网上发布了一份预印本，显示无论两种疫苗的接种顺序如何，都能产生良好的免疫反应。
然而，到目前为止，试验规模太小，无法测试疫苗组合在预防人们罹患 COVID-19 方面的效果。“在您没有进行任何长期或任何具有效力计算的后续研究之前，很难说”保护的水平或持续时间，领导萨尔兰研究的免疫学家玛蒂娜·塞斯特说。
到目前为止，这项工作的另一个局限性在于，没有简单的方法来比较研究之间不同的组合。塞斯特说，大规模的有效性研究变得越来越困难。那是因为，随着感染率的下降，研究中必须增加人数才能检测到感染率和疾病率的任何差异。她补充说，将混合疫苗接种顺序与安慰剂对照组进行比较的试验也是不道德的。
这就是正在努力确定“保护性相关物”——即赋予抵抗感染和疾病的保护力的免疫反应的明确水平——的原因之一。“这非常紧急，”桑德说。
细致入微的情况
但是，关于混合疫苗产生的免疫反应的程度和类型，一个细致入微的情况正在出现。这些差异可以被利用来提供最佳的保护。
牛津-阿斯利康疫苗使用一种名为腺病毒的无害病毒将 SARS-CoV-2 的遗传物质带入细胞。桑德说，使用这种技术的疫苗在诱导强大的 T 细胞反应方面有着良好的记录，而使用信使 RNA 的疫苗（如辉瑞疫苗）已被证明在诱导高水平抗体方面“异常出色”。
塞斯特说，第二剂接种后高水平的抗体表明混合方法是有效的。“中和抗体可能是预测有效性的良好替代指标，”她说，因为它们有助于预防病毒感染。但是 T 细胞，特别是携带一种名为 CD8 蛋白的“杀伤”T 细胞，通过杀死已经被感染的细胞来抵抗重症。
在 Com-COV 研究中，抗体反应最高的是接种标准两剂辉瑞-生物科技疫苗的人，但牛津-阿斯利康疫苗后接种辉瑞-生物科技疫苗的组合的反应几乎同样高。这种组合也具有最佳的 T 细胞反应——比两剂辉瑞-生物科技疫苗高出两倍多。
因此，桑德解释说，混合 mRNA 疫苗和腺病毒载体疫苗可能提供“两全其美”的效果。
塞斯特和她的同事发现，根据接种的疫苗，T 细胞群存在细微差异。她说，了解这些细微差别可能会带来个性化的策略。例如，对于接受过器官移植并正在服用药物抑制免疫系统的人来说，可能更适合使用能引发良好 T 细胞反应的组合，因为他们的身体将难以产生抗体。“有很多方法可以战略性地利用这些知识，”她说。
安全担忧依然存在
到目前为止，尚无混合接种试验报告过严重的副作用。根据 5 月发布的初步数据，在 Com-COV 研究中，混合接种疫苗比接种两剂同种疫苗引起更多的副作用。但这在夏里特和萨尔兰研究或 CombiVacS 研究中并非如此，在这些研究中，副作用并不比接种两剂同种疫苗更严重。
塞斯特说，这可能是由于两次剂量之间的间隔造成的。最新论文中讨论的 Com-COV 参与者在初次剂量后四周接种了第二剂，而德国研究的参与者在两次剂量之间至少间隔九周。一些 Com-COV 参与者的剂量间隔时间更长；他们的预计数据将在 7 月份公布。
桑德说，一些安全担忧仍然存在。“您正在组合两种不同的疫苗，这两种疫苗都可能有各自的不良事件和影响，”他说，这可能会放大任何问题。
到目前为止，这些研究仅招募了数百人。这意味着它们的规模太小，无法发现罕见事件，例如凝血状况，根据目前的估计，在首次接种牛津-阿斯利康疫苗后，每 50,000 人中约有 1 例发生这种情况，而在第二次接种后，每 170 万人中不到 1 例。这种情况也与新泽西州新不伦瑞克市制药公司强生公司生产的腺病毒疫苗有关。
牛津疫苗研究员马修·斯内普在 6 月 28 日的新闻发布会上说，在小型研究中，“您不会发现万分之一的副作用，更不用说五万分之一的副作用了”。斯内普正在领导 Com-COV 研究。
新的常态？
罕见副作用的挥之不去的可能性是一些研究人员建议人们目前坚持标准的两剂同种疫苗的原因之一。“在我看来，您最好默认选择我们知道它们有效且安全性已知的产品，”斯内普说。
但是，随着 SARS-CoV-2 新变种的出现，混合接种试验的结果可以为政策制定者提供他们需要的，以转向更具保护性的组合的数据。“拥有这些现成的数据是件好事，”澳大利亚墨尔本默多克儿童研究所的疫苗研究员菲奥娜·罗素说。
混合接种疫苗也可用于防止疫苗推广因供应问题而停滞。“如果某种特定疫苗出现全球短缺，那么疫苗接种计划可以继续进行，而不是停止，”罗素说。
“如果可以选择混合接种方案或不接种第二剂，那么当然要选择混合接种方案，”斯内普说。
Com-COV 研究已经开始在已接种初始牛津-阿斯利康或辉瑞-生物科技疫苗的人群中测试其他疫苗。一种组合包括由马里兰州盖瑟斯堡制药公司诺瓦瓦克斯公司开发的尚未获得批准的蛋白质疫苗。另一种组合使用了马萨诸塞州剑桥市莫德纳公司的 mRNA 疫苗，该疫苗已在多个国家获准使用。
在菲律宾，一项将北京科兴公司开发的灭活病毒疫苗克尔来福与该国批准的其他六种疫苗相结合的研究将持续到 2022 年 11 月。阿斯利康公司和莫斯科加马列亚研究所的一项研究将测试牛津-阿斯利康疫苗和加马列亚的腺病毒载体疫苗卫星 V 的组合。
本文经许可转载，并于 2021 年 7 月 1 日首次发表。