一项对过去临床试验的重新审查表明，如果动物研究做得更好，曾经看起来很有希望的实验性药物的失败本可以避免。
“我听到太多关于患者用他们唯一的机会参与一项药物试验的故事，而这种药物从一开始就没有足够的潜力，这真是一场悲剧，”领导这项工作的肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (ALS) 研究员史蒂夫·佩林说。
佩林是马萨诸塞州剑桥市 ALS 治疗开发研究所的首席科学官，他使用患有类似 ALS 症状的小鼠测试了 100 多种先前被确定为候选药物的化合物。大多数化合物——包括 8 种在先前的小鼠研究中显示出希望但在人体试验中最终失败的化合物——未能减缓这种进行性、致命的退行性疾病，也称为卢伽雷氏病或运动神经元病。
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佩林认为，先前小鼠试验中看到的阳性结果是虚假的，可能是由于研究进行不力造成的。在一篇今天发表在自然杂志上的评论中，他敦促研究人员通过更好地描述和理解小鼠模型如何与人类疾病相对应，最大限度地减少动物之间混淆结果的变异，并使用统计模型来指导研究设计，从而提高动物研究的质量。
意大利都灵大学的神经病学家阿德里亚诺·基奥说：“这些建议可能会对转化研究产生深远的积极影响，大大提高临床前研究的质量。”
名不副实
佩林发现，一种 ALS 小鼠模型（动物表达蛋白质 TDP43 的突变版本）在关键方面与人类疾病不同。例如，TDP43 小鼠通常死于肠梗阻，而患有该疾病的人类往往死于肌肉萎缩，这通常会导致无法呼吸。他还进一步发现，尽管第一代 TDP43 小鼠据报道在 200 天内死亡，但后来从这些原始小鼠繁殖出来的后代在没有疾病迹象的情况下活了长达 400 天。
其他研究人员强调了癌症动物研究的可重复性问题。意大利米兰马里奥·内格里药物研究所的神经生物学家卡特琳娜·本多蒂同意佩林描述的问题并非他的领域独有：“临床前结果的可重复性差，尤其是在动物模型中，不仅仅局限于 ALS，”她说。
不可重复的临床前结果可能导致临床试验中时间和金钱的大量浪费。基奥指出了 2008 年一项针对小鼠和 44 名 ALS 患者的研究的例子，该研究表明治疗性锂可能减缓疾病进展。这种金属已被用作治疗包括精神分裂症在内的精神障碍的药物，因此价格便宜，ALS 患者开始自行服用。佩林和本多蒂的研究小组都试图重复原始结果，但发现他们无法做到——但这发生在临床试验开始测试效果之前。基奥说，最终，在五个国家进行的五项涉及 1000 多名 ALS 患者的试验发现没有益处，最初的小鼠结果也从未被复制。原始研究中未经治疗的动物比其他小鼠研究中的动物少活 20 天，这表明这些动物可能存在一些异常。
基奥说：“避免新的锂传奇是我们的严格责任，佩林的建议正是朝着这个方向发展的。”
其他研究人员表示，他们大致同意佩林的观点，但他们也希望看到他所在小组的实验数据，并且可能没有必要找到阳性的动物结果才能进入人体试验。
荷兰乌得勒支大学医学中心荷兰 ALS 中心的主任神经病学家伦纳德·范登·伯格说：“许多 ALS 研究人员会说，如果有其他临床前证据表明某种药物可能有效，那么进入人体试验可能就足够了。”
但是，发现动物模型与人类疾病的相关性的工作——例如佩林对 TDP43 小鼠的研究——对于研究人员及其团队来说既昂贵又没有回报。佩林认为，他们必须获得专门的资助，也许可以通过公私合作的方式。
佩林说：“必须有人来做这件事，否则我们就是在浪费宝贵的资源。”