一只实验小鼠有一个简陋的家：一个小的、有气味的笼子，里面铺着柔软的垫料，它与最多四只其他动物共享。但无论如何，这是家——一个舒适的地方。也就是说，直到研究人员的大手伸进来把它抓出来做实验。
实验可能会衡量小鼠是否感到焦虑或社交，或者探究其大脑中的活动。但是，研究人员的手的入侵是否会影响正在研究的行为本身呢？
是的，加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学细胞与生理科学教授 Timothy Murphy 说。Murphy 的团队开发了一种高科技笼子，可以让小鼠不受干扰地进行日常活动^1。笼子记录了小鼠的每一个动作。每当动物口渴时，它就会进入走廊，将其头部连接到仪器上，并在显微镜拍摄其大脑活动照片时喝水。
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Murphy 和他的同事们使用这些笼子来测量小鼠大脑区域之间的同步性。在一项实验中，研究人员在不到两个月的时间里捕获了超过 7,000 张大脑活动快照——所有这些都是在小鼠自愿为“相机摆姿势”之后拍摄的。
我们询问了 Murphy 他是如何训练小鼠参与的，以及这种方法如何帮助自闭症研究。
Spectrum: 您的成像方法是如何工作的？
Timothy Murphy: 我们首先需要准备每只小鼠。对于这种类型的成像，我们分开它们头部的皮肤，并在头骨上粘上一块玻璃，为成像提供一个平坦的表面。但与其他方法不同，我们不需要在它们的头骨上开窗。如果我们正在对大脑区域之间的相互作用（而不是单个神经元）进行成像，我们通过完整的小鼠头骨获得足够的分辨率。
我们将一个杆连接到每只小鼠的头部，这有助于将动物锁定在显微镜下的位置。然后，我们用一个小米粒大小的小型设备标记每只小鼠，该设备发出无线电频率，我们用笼子外计算机上的传感器检测到这些频率。这使我们能够跟踪和识别每只小鼠。
然后，我们训练小鼠将自己连接到笼子隧道末端的显微镜上。在训练开始之前，我们限制它们的水，以便它们有动力寻找水。水源通过隧道，小鼠进入隧道的唯一方法是以一种将它们头部上的杆放在轨道上的方式进入。一旦它们开始沿着轨道前进，计算机软件就会检测到小鼠的无线电频率，并向出水口发送信号以释放水。随着时间的推移，我们将出水口移离入口点更远，以便小鼠必须更深入走廊。
当小鼠到达走廊尽头时，杆会接触传感器。这些传感器触发一个机械系统，该系统将杆固定在显微镜下，并在小鼠饮水时将其固定长达两分钟。
一旦小鼠意识到这是获得大量水的途径，它们就会加入。它们每天来来往往好几次。
S: 这种设置的优势是什么？
TM: 传统方法要求研究人员将小鼠从动物设施的家笼中取出，并运送到实验室进行实验。研究人员通常会限制动物的水和食物，以便它们在测试期间一次性获得所有水和食物，以激励小鼠完成测试。从生理学角度来看，这可能对动物有害。
在我们的实验中，我们给小鼠一个选择。它们需要进入腔室才能获得水，但它们可以随时随地获得尽可能多的水。
小鼠在移动时也显得焦虑。它们臭烘烘的、脏兮兮的笼子是家。而且每个笼子都有一个社会结构，一旦你拿起一些小鼠并将它们移走，你就会破坏这种结构。我们注意到，每当我们不得不将小鼠移到另一个房间时，它们参与实验任务的情况确实会发生变化。剩下的老鼠甚至可能会注意到一只老鼠被移走了。有一次，我们不得不带走一只动物，因为它头上的杆子有问题，之后其他小鼠就没有进入走廊喝那么多水了——它们似乎想念那只小鼠。
最后，自动化设置使研究夜行动物变得更容易。一个优秀的小鼠行为研究小组会在白天保持其设施黑暗，以便实验在小鼠自然醒来和活跃时进行。但是您仍然需要将小鼠从笼子里取出并带到实验室或测试室，这可能很难保持黑暗。研究人员可以使用昏暗的红光或夜视镜来处理动物，以便它们可以待在黑暗中，但这只会变得非常复杂。
S: 这种方法对自闭症研究有用吗？
TM: 是的。我们的系统允许我们将小鼠放在一起并扫描它们的大脑，而不会破坏社会秩序。每个笼子最多可容纳 5 只小鼠，但我们现在正在将两个笼子连接在一起，以便我们可以将最多 10 只小鼠放在一起。
因为每只小鼠都标有跟踪装置，所以我们可以将携带自闭症相关突变的动物与对照动物一起饲养，并比较它们的大脑活动和社会动态。为了监测社会活动，我们可以使用无线电标签来绘制每只小鼠的位置并测量小鼠的互动程度。我们还使用流媒体视频，很像保姆摄像头，来记录和监测小鼠 24 小时的行为。
我们可以对小鼠进行基因改造，以便我们可以用光束激活它们大脑中的某些神经元——这种技术称为光遗传学。自闭症的一种理论是，抑制大脑活动的神经元和兴奋大脑活动的神经元之间存在不平衡。因此，一种可能的实验是在某些小鼠去喝水时改变这种平衡，以查看这种操作是否会改变这些小鼠与其同伴互动以及在笼子中移动的方式。
S: 您接下来计划做什么？
TM: 我们的大部分努力都旨在优化这个系统。我们仍然需要称量小鼠的体重，以确保它们确实在喝水而不是脱水。因此，我们希望开发一种自动称量每只小鼠体重的方法。这样，我们就可以真正让这些笼子在较长时间内不受干扰。
我们也希望将该系统交到其他研究人员手中。我们正在使用廉价的组件。笼子的建造成本为几百美元，它使用一台 35 美元的信用卡大小的计算机。我们的网站提供了用于检测单个小鼠和控制显微镜的软件代码，以及一个 三维打印文件 来制作头部固定管。通过这些方式，我们正在努力为研究界提供最佳和最易访问的平台。
本文经 spectrumnews.org许可转载。该文章于 2016 年 11 月 8 日首次发表。