注射精神分裂症患者细胞后,小鼠表现出精神障碍迹象

这项工作可能为该疾病的起源提供新的见解  

星形胶质细胞,有助于神经元连接并决定这些连接何时放电。

科学家于周四报告称,大脑被注射了精神分裂症患者细胞的实验小鼠变得害怕陌生人,睡眠不安,感到强烈的焦虑,难以记住新事物,并表现出这种精神障碍的其他迹象。

未参与该研究的科学家表示,在“嵌合体”(通过将一种物种的细胞移植到另一种物种中创造出来的动物)方面的最新进展证明了这项技术的价值,但很可能会再次引起人们对一个有争议的领域的关注,反对者认为这个领域在道德上是极其不道德的,并且破坏了自然秩序。

根据2015年美国国立卫生研究院的暂停令,美国国立卫生研究院不资助将人类干细胞移植到其他动物早期胚胎的研究。当美国国立卫生研究院就解除暂停令征求公众意见时,收到了近20,000份回复,几乎所有回复都反对“极其不道德的研究”;许多人提到了弗兰肯斯坦。


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但这项发表在《细胞-干细胞》杂志上的新研究,是将人类细胞注射到新生小鼠体内,而不是胚胎中。它获得了美国国立卫生研究院以及私人基金会的资助,旨在揭示大脑发育如何偏离轨道并导致精神分裂症。尽管普遍的观点一直是,这种破坏性的疾病(在美国成年人中约有1%患病率)主要是由神经元出现问题引起的,但科学家们怀疑是大脑的支持细胞,即神经胶质细胞。

他们首先从五名儿童时期(通常在年轻人中发病)患上精神分裂症的人和三名健康志愿者的皮肤细胞开始研究。研究人员使用现在标准的技术,首先将皮肤细胞转化为非常类似于人类胚胎中的干细胞,然后转化为人类神经胶质细胞,然后将这些细胞注射到几十只新生小鼠的大脑中,并观察发生了什么。

简而言之,没有好事发生。

罗切斯特大学医学中心的史蒂文·戈德曼博士领导了这项研究,他说,与来自健康人的神经胶质细胞相比,来自精神分裂症患者的神经胶质细胞制造细胞在小鼠大脑中快速穿梭。这些细胞停留的时间不够长,无法发挥其主要功能之一:像汤姆·索亚粉刷篱笆一样,将一种叫做髓磷脂的脂肪分子涂抹在神经元上。髓磷脂使神经元能够传递构成思想和情感的电信号。精神分裂症患者的大脑髓磷脂含量异常,尤其是在儿童时期发病时;缺陷的神经胶质细胞可能是原因。

来自精神分裂症患者的神经胶质细胞制造细胞也大多未能转变成星形胶质细胞,星形胶质细胞有助于神经元连接并决定这些连接或突触何时放电。当这些细胞确实转变成星形胶质细胞时,它们是畸形的。“它们发育不正常,”戈德曼说。由于星形胶质细胞设定了突触的放电节律,“突触现在基本上按照自己的节拍行进,最终你会得到一个非常不协调的网络。” 这对于发育中的大脑来说可能是灾难性的,会扰乱其结构和功能。“很容易看出这些大脑为什么不能正常工作,”戈德曼说。

为了追踪问题的根源,科学家们分析了精神分裂症患者神经胶质细胞中哪些基因被开启和关闭。他们发现,与来自健康人的神经胶质细胞相比,有118个基因在应该关闭时开启,或者在应该开启时关闭。

异常沉默的DNA包括在精神分裂症遗传学的里程碑式研究中发现的一些基因,例如那些将神经胶质细胞转化为星形胶质细胞、参与髓磷脂形成或允许突触传递信号的基因。异常的基因表达严重损害了突触的形成,以至于在脑部布线中造成了“结构性破坏”,戈德曼和他的同事们写道。

这影响了小鼠的行为。与来自健康人的细胞以及非嵌合体小鼠相比,那些大脑中有人类精神分裂症细胞的小鼠更害怕探索迷宫,更焦虑,更不合群,更难感受到快乐(来自啜饮糖水),记忆力更差,更失眠——所有这些也都是精神分裂症患者的特征。

除了阐明异常的神经胶质细胞如何导致精神分裂症之外,这项研究还强调了小鼠大脑多么容易接受人类细胞。移植的细胞胜过了小鼠自身的神经胶质细胞,取代了它们在发育中的大脑中的位置,直到“几乎所有的神经胶质细胞都是人类的”,戈德曼说。

斯坦福大学生物伦理学家汉克·格里利说,这种成功代表了神经科学的一个困境:“当你在大脑中用人类细胞制造嵌合体时,由此产生的大脑在结构和功能上越接近人类”,以及“伦理和公众关注度就越高”。但他说,由于小鼠拥有人类神经胶质细胞,但没有人类神经元,“我们对小鼠的任何可能的‘人化’的担忧都会减少。”

STAT许可转载。本文最初发表于2017年7月20日

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