如果控制食欲像拨动开关一样容易，会怎么样？这听起来像是科幻小说里的情节，但洛克菲勒大学的杰弗里·弗里德曼和他的同事们在基因工程小鼠身上正是这样做的，以试图阐明大脑如何影响食欲。弗里德曼和他的同事们使用磁刺激来开启大脑中称为腹内侧下丘脑区域的神经元，发现这样做会增加啮齿动物的血糖水平，并降低激素胰岛素的水平。开启神经元也导致小鼠比对照组吃得更多。最终的证实来自于他们抑制这些神经元，并看到了相反的效果：它降低了血糖，升高了胰岛素水平，并抑制了动物食用食物的欲望。
大脑影响饥饿感并不是一个出乎意料的发现，但科学家们最近缩小了研究范围，关注大脑如何影响最终进入肠道的东西，以及肠道如何与大脑对话。这种双向交流，被定义为“肠-脑轴”，不仅通过器官之间的神经连接发生，也通过生化信号（如激素）在体内循环。
“胃肠道和大脑之间存在影响新陈代谢的双向交流的想法可以追溯到一个多世纪以前，”弗里德曼说，他指的是十九世纪法国科学家克劳德·伯纳德的工作，后者对身体如何维持生理平衡做出了开创性的发现。“我们新的发现，即胰腺中产生胰岛素的细胞可以被大脑中感知血糖的某些神经元控制，为这一观点提供了进一步的实验证据。”
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肠-脑轴似乎影响着一系列疾病，研究人员已经开始针对神经系统和消化系统之间的交流途径，试图专门治疗代谢紊乱。加州大学欧文分校研究这种联系的神经科学家丹尼尔·皮奥梅利认为这是有道理的。“我们完全有理由感到兴奋，因为显然肠道和大脑是息息相关的，它们真的协同工作，”皮奥梅利看到了更多地了解肠道和大脑如何交流的潜力。“如果我们能够找到方法来理解这一点，并将其用于治疗目的，那将是关键，”他说。
对于针对大脑治疗代谢紊乱及其症状，仍然存在一些挥之不去的担忧。一些担忧可以追溯到十年前的2006年6月，当时欧洲药品监管机构批准了药物利莫那班作为减肥药物销售。利莫那班通过阻断大脑中参与所谓的内源性大麻素系统的某些受体发挥作用——关闭了与使用大麻引起的饥饿感相同的回路——并且效果显著。但由于它有时会引起精神病副作用，包括可能增加自杀风险，该药物从未通过美国的审批程序。该药物的制造商赛诺菲-安万特几年后将该产品撤出市场，2009年，欧盟委员会撤销了对该药物的批准。
尽管如此，治疗代谢疾病的紧迫性迫使研究人员和制药公司努力寻找新的解决方案。在全球范围内，肥胖人口的数量持续攀升，上个月，美国政府的统计数据显示，有史以来第一次，该国约有十分之四的女性属于这一类别——超过了被归类为肥胖男性的比例。与此同时，全球糖尿病患者人数自1980年以来几乎增加了四倍，目前影响着约4.15亿成年人，其中大多数患有2型糖尿病。鉴于肥胖和2型糖尿病的双重流行病，针对肠-脑轴以逆转这些疾病的新一轮努力背后蕴藏着巨大的动力。
计划针对肠-脑轴的公司已从投资者那里筹集了超过4000万美元的初始资金支持。从工业界到学术界，研究人员正在部署一系列不同的工具，以针对这两个器官之间正在进行的对话，以此作为治疗代谢紊乱和帮助人们减肥的方法。这些方法范围广泛，从外科手术干预和设备，到益生菌，甚至是通过鼻腔喷雾剂给药的药物。
模仿减肥手术的益处
阿耶德·阿尔卡塔尼是沙特阿拉伯首都利雅得的沙特国王大学肥胖治疗中心主任，他已经进行了4000多例减肥手术，这是一类广泛的手术，其中患者的胃容量被缩小，或者他们的消化系统被改道。在这个数字中，大约有700例治疗是针对糖尿病患者的。阿尔卡塔尼强调，在过去十年中，医学界已经开始认识到减肥手术在许多人身上逆转糖尿病的能力，这最终促成了5月份发布的指南，该指南建议对糖尿病患者进行手术。新的指南得到了包括美国糖尿病协会在内的众多组织的支持。“这是一个历史性的时刻，”阿尔卡塔尼说，他强调了手术对糖尿病患者的好处。“这是最有效的选择。”
胃旁路手术和减肥手术产生代谢益处的许多机制仍然不清楚，但研究人员确实知道，例如，这些手术会提高激素肽YY (PYY) 和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 的水平，这有助于减少食欲并对中枢神经系统产生影响。尽管如此，阿尔卡塔尼指出，只有一小部分本应从这些手术中受益的人接受了手术，其中许多人因缺乏健康保险等原因而受阻。
波士顿布莱根妇女医院代谢和减肥手术中心负责人斯科特·希科拉说，如果医疗设备能够模仿减肥手术的益处，那么它们可能会提供一种替代方案。希科拉还担任EnteroMedics公司的首席医疗官，该公司生产一种名为Maestro Rechargeable System的减肥设备。该设备向迷走神经发送电脉冲，从而阻断神经在大脑和消化道之间传递的部分信号。插入Maestro设备的手术是微创的，仅在腹部周围进行少量切口。两个微型糖果手杖状电极钩在迷走神经左右干的周围，靠近食道与胃连接的地方。每天12小时，植入的设备通过施加恒定的电流来中断来自这些延伸部分的信号，而这在原因尚不完全清楚的情况下，会促进饱腹感。
数据令人鼓舞：在5月份发表的一项临床试验中，53名患有中度肥胖症的参与者接受了Maestro设备治疗后，体重减轻了约11%，而接受假治疗的参与者体重减轻了6%。根据希科拉的说法，一项早期研究的两年随访数据显示，接受该设备治疗的个体保持了体重，而对照组的个体则重新获得了他们最初减掉的体重。
Maestro设备于2015年1月获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，成为该机构十年来批准的首个用于肥胖症的新医疗设备。
聪明的想法
迈克尔·施瓦茨研究的超重小鼠属于一种易患肥胖症的品系，他是西雅图华盛顿大学糖尿病研究所的主任。这些突变啮齿动物过度进食，并且随着体重的增加，它们会患上许多代谢疾病的特征——包括血糖水平升高，类似于在糖尿病患者身上看到的血糖水平。通过使用这些动物作为模型生物，施瓦茨提供了证据，表明直接针对大脑可能为糖尿病提供一种可能的治疗方法。在《自然医学》杂志上发表的一篇论文中，他和他的合作者表明，将单次注射成纤维细胞生长因子1，或FGF1，注入这些肥胖小鼠的脑室，导致这些小鼠的糖尿病样病情在整个18周的研究期间持续缓解。该小组还证明了FGF1在基因正常的，但由于胰岛素分泌细胞的丧失而发展出类似糖尿病特征的小鼠中，也具有引起缓解的能力。
施瓦茨正在研究开发一种鼻腔喷雾剂，将一种模仿FGF1活性的药物输送到大脑。他正在与制药公司诺和诺德合作，努力将他的临床前研究结果转化为人类应用。其他与FGF1相似的生长因子也在啮齿动物研究中显示，当给大脑给药时，可以影响血糖水平。“由于大脑实际上承担着影响葡萄糖稳态的重任，我认为大脑有能力在抗糖尿病特性方面做出非凡的事情，”施瓦茨说。“在我看来，这就是突破性治疗的最佳机会所在。”
萨达夫·法鲁奇是英国剑桥韦尔科姆信托-MRC代谢科学研究所研究肥胖症的专家，她也在探索针对大脑的想法。她将注意力集中在下丘脑的特定神经元群上，下丘脑是大脑中直径约一厘米的部分，它整合了无数的身体功能，包括饥饿和饱腹感。
饱腹感激素瘦素通过鼓励下丘脑中的某些神经元产生促黑素细胞皮质激素原 (POMC) 发挥作用，而POMC 反过来有助于激活附近细胞中的黑素皮质素-4受体 (MC4R)，并最终促进通过迷走神经和其他回路发送的抑制食物摄入的信号。《MC4R》基因的突变会降低受体的工作效率，据估计，在童年时期经历过严重肥胖症的人中，高达6%的人会受到影响。
法鲁奇已与总部位于波士顿的Rhythm Pharmaceuticals公司合作，测试该公司潜在的治疗药物setmelanotide，该药物作用于下丘脑以激活MC4R。今年1月，Rhythm Pharmaceuticals宣布，该药物已获得FDA的突破性疗法认定，用于治疗由POMC缺陷引起的肥胖症。该认定意味着setmalontide可以接受该机构的加速审查，并且这是FDA代谢和内分泌产品部门的首次此类认定。
投资者渴望涌入代谢紊乱领域。去年8月，Rhythm Pharmaceuticals宣布，其子公司Rhythm Metabolic正在开发setmelanotide，在最近一轮融资中筹集了4000万美元。12月，新成立的生物技术公司Kallyope宣布在纽约成立，融资4400万美元，希望“利用肠-脑轴的潜力”。该公司正在构建一个平台技术，以实现胃肠生物学领域（以及代谢紊乱以外的其他领域）新靶点的发现。Kallyope的首席执行官南希·桑伯里告诉《自然医学》杂志，该公司计划用于探索肠-脑轴的技术“包括单细胞测序、生物信息学、功能成像、光遗传学和化学遗传学”。
倾听肠道中的一切
在内分泌学家菲奥娜·格里布尔和她的丈夫、生物化学家弗兰克·雷曼的实验室里，数十根细长的黑色电缆从电子放大器的机架中延伸出来，最终将输入信息传输到计算机终端，这些终端显示的记录从远处看类似于音频文件的波形表示。但数据的来源不是人的声音或乐器的声音——而是肠道细胞的电活动。格里布尔和雷曼在韦尔科姆信托-MRC代谢科学研究所共享实验室空间。两人于2001年开始合作研究肠道激素，并在次年共同撰写了一篇论文，表明葡萄糖可以触发来源于小鼠肠道细胞（称为“L细胞”）的细胞，使其发出电脉冲并释放一种抑制饥饿感的激素GLP-1。
“在我们开始研究时，L细胞是否具有电兴奋性是未知的，”雷曼解释说。“这必须被发现，”格里布尔补充道。“当我们第一次进行电记录并表明它们发射动作电位时，这是第一次证明这一点。这非常令人兴奋。”这种细胞行为的发现强调了神经系统细胞和胃肠系统细胞之间的相似之处。
最近，格里布尔和雷曼还发表了关于肠道微生物组产生的已知副产物（如短链脂肪酸）如何影响食欲的数据。例如，在2012年使用结肠细胞和小鼠进行的一项研究中，他们表明短链脂肪酸会促使激素GLP-1的分泌，GLP-1已经作为糖尿病的治疗药物上市，并对饥饿感具有缓解作用。鉴于此，未来代谢紊乱的疗法可能包括摄入益生元，如纤维，纤维会被肠道细菌转化为短链脂肪酸。
人们越来越意识到并对肠道微生物如何监听并调节肠道和大脑之间的对话感兴趣。受到早期关于细菌如何在肠道中发挥作用并影响食欲的发现的启发，法国鲁昂大学的谢尔盖·费蒂索夫于2011年成立了一家名为TargEDys的公司，以开发代谢紊乱的治疗方法。这家初创公司最初处于休眠状态，但费蒂索夫实验室最近的研究表明，几年内可能会发生多大的变化。去年11月，他的团队发表了一项研究，其中他们在进食后约10分钟和2小时，向大鼠和小鼠注射了通常由常见肠道细菌大肠杆菌产生的蛋白质。来自这些时间间隔的蛋白质输注分别刺激了食欲抑制激素GLP-1和PYY的释放，并导致动物吃得更少。
费蒂索夫正试图通过使用益生菌来加速大肠杆菌的增殖并提高食欲降低蛋白质的产量，而不是通过注射细菌蛋白产品，来在啮齿动物身上复制这些效果。并且，在4月份，TargEDys宣布它正在为人体临床试验做准备。TargEDys的首席执行官格雷戈里·兰伯特说，该公司正在开发一种含有冻干益生菌的胶囊，以复制在啮齿动物研究中看到的食欲抑制益处。兰伯特补充说，他们还有另一种感兴趣的蛋白质，这种蛋白质是由细菌产生的，可能会激活饥饿感。他们正在研究它作为厌食症或食欲不振的老年人的潜在疗法。
与此同时，皮奥梅利帮助揭示了消化后的脂肪如何在肠道中转化为一种称为油酰乙醇酰胺 (OEA) 的脂质信使，后者最终有助于满足饥饿感。来自啮齿动物研究的证据和来自人类的初步脑成像数据显示，OEA 似乎作用于大脑。“OEA 是一种天然化合物，”皮奥梅利说，这使得它难以获得专利和商业化——这让他感到沮丧，因为它使得为进一步研究筹集投资更加困难。“这真是太可惜了。太可怕了。这种化合物在老鼠身上有效，在小鼠身上有效，在狗身上有效，在金鱼身上也有效。”他指出，一些营养保健品公司正在将其作为补充剂销售，但他表示，真正需要的是严格的人体临床试验。皮奥梅利有来自普拉德-威利综合征（一种导致肥胖症的先天性疾病）小鼠模型的证据，表明 OEA 可以阻止暴饮暴食，他希望获得资金在患有这种罕见遗传病的人身上进行测试。
随着科学的发展，针对肠-脑轴的干预措施的范围不断扩大。伦敦国王学院代谢和减肥外科部门负责人弗朗切斯科·鲁比诺解释说，最初关于手术如何如此有效地逆转代谢疾病的思考主要集中在所涉及的激素上。“我们最终发现，除了激素外，胆汁酸对于新陈代谢也很重要。然后我们发现微生物群很重要，”鲁比诺说。他指出，最近，研究人员已经揭示了肠道的变化可能如何与大脑中的炎症有关，以及消化道如何与神经系统协同影响新陈代谢。“当我们发现肠道不再仅仅是一个消化器官时，而是变成了一个代谢器官时，许多事情开始浮出水面——它是一个代谢器官。”
本文经许可转载，并于2016年7月7日首次发表。