我们的肠道状态决定我们的精神状态这一概念可以追溯到 100 多年前。许多 19 世纪和 20 世纪早期的科学家认为，结肠内废物堆积会引发“自体中毒”状态，肠道产生的毒素会导致感染，而感染又与抑郁症、焦虑症和精神病有关。患者接受结肠清洗甚至肠道手术治疗，直到这些做法被斥为庸医。
正在进行的人体微生物组探索有望使肠道与大脑之间的联系更加清晰。科学家们越来越相信，我们肠道中大量的微生物群可能对我们的精神状态产生重大影响。肠-脑轴似乎是双向的——大脑作用于胃肠道和免疫功能，这有助于塑造肠道的微生物组成，而肠道微生物则产生神经活性化合物，包括神经递质和代谢物，这些化合物也作用于大脑。这些相互作用可能以多种方式发生：微生物化合物通过迷走神经进行交流，迷走神经连接大脑和消化道，微生物衍生的代谢物与免疫系统相互作用，免疫系统维持着与大脑自身的通信。斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的微生物学家斯文·彼得森最近表明，肠道微生物有助于控制肠道内壁和血脑屏障的渗漏，血脑屏障通常保护大脑免受潜在有害物质的侵害。
微生物可能有自身进化原因来与大脑沟通。爱尔兰科克大学学院的神经科学家约翰·克莱恩说，它们需要我们进行社交，以便它们可以在人群中传播。克莱恩的研究表明，在无菌条件下繁殖的、缺乏肠道微生物的无菌小鼠也缺乏识别与之互动的其他小鼠的能力。在其他研究中，微生物群的紊乱诱导小鼠出现模仿人类焦虑、抑郁甚至自闭症的行为。在某些情况下，科学家通过用某些良性细菌菌株治疗他们的测试对象，恢复了更正常的行为。到目前为止，几乎所有数据都仅限于小鼠，但克莱恩认为，这些发现为开发类似的化合物（他称之为精神益生菌）供人类使用提供了肥沃的土壤。“膳食疗法可以用作情绪障碍的辅助疗法或单一疗法，这并非不可能，”他说。
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性格转变
克莱恩说，科学家们使用无菌小鼠来研究缺乏微生物组——或选择性地施用特定细菌——如何改变行为和大脑功能，“这是我们在人类身上永远无法做到的”。整个无菌小鼠种群都在隔离室中繁殖和饲养，处理它们的技术人员穿着全身防护服，就像在生物危害设施中一样。与所有小鼠研究一样，将结果推断到人类身上是一大步。对于无菌小鼠来说尤其如此，因为它们的大脑和免疫系统发育不全，而且它们往往比正常小鼠更活跃和大胆。
十年前，由现任日本九州大学内科学教授的须藤信行领导的一个研究小组将无菌小鼠限制在一个狭窄的管子中长达一个小时，然后测量它们的应激激素输出。在无菌动物中检测到的量远高于在暴露于相同限制的正常对照小鼠中测量的量。这些激素由下丘脑-垂体-肾上腺轴释放，在无菌小鼠中，下丘脑-垂体-肾上腺轴显然功能失调。但更重要的是，科学家们还发现，仅仅通过用一种微生物预处理动物，他们就可以诱导更正常的激素反应：一种名为婴儿双歧杆菌的细菌。这一发现首次表明，肠道微生物可以影响大脑中的应激反应，并暗示了使用益生菌治疗来有益地影响大脑功能的可能性。“这真的使该领域步入正轨，”加州大学洛杉矶分校应激神经生物学中心主任、胃肠病学家埃默兰·梅耶尔说。
与此同时，加拿大安大略省麦克马斯特大学的一个研究小组，由微生物学家普雷姆西尔·贝尔奇克和胃肠病学家斯蒂芬·柯林斯领导，发现如果他们用从另一种小鼠品系的肠道中提取的细菌定殖一种品系的无菌小鼠的肠道，那么受体动物将呈现供体性格的某些方面。天生胆小的小鼠会变得更具探索性，而更大胆的小鼠则会变得忧虑和害羞。这些趋势表明，微生物与大脑的相互作用可能会诱发焦虑和情绪障碍。
贝尔奇克和柯林斯从他们最初关注微生物组如何影响肠道疾病转向肠-脑研究。患有这些疾病的人通常会同时出现精神问题，如焦虑和抑郁，这些问题不能完全解释为对生病的负面情绪反应。通过用患有肠易激综合征（引起便秘、腹泻、疼痛和低度炎症但病因不明）的人的肠道内容物定殖无菌小鼠，麦克马斯特大学的研究小组重现了许多相同的胃肠道症状。动物出现了肠道渗漏，它们的免疫系统被激活，并且它们产生了一连串促炎代谢物，其中许多代谢物具有已知的神经系统效应。此外，小鼠还表现出焦虑行为，这在它们是否愿意从一个矮小的凸起平台上走下来的测试中得到了证实。
自闭症关联？
科学家们也开始探索微生物组在自闭症中的潜在作用。2007 年，已故的保罗·帕特森是加州理工学院的神经科学家和发育生物学家，他对流行病学数据很感兴趣，这些数据表明，在怀孕期间患有严重、长期发烧的女性，其孩子患自闭症的可能性高达七倍。这些数据表明，自闭症除了遗传因素外，还有其他原因。为了进行调查，帕特森用一种病毒模拟物：一种名为聚肌苷酸：聚胞苷酸或 poly(I:C) 的免疫刺激剂，在怀孕小鼠中诱导了类似流感的症状。他称之为母体免疫激活 (MIA) 模型。
帕特森的 MIA 小鼠的后代表现出人类自闭症的所有三个核心特征：社交互动有限、趋向重复行为和沟通减少，他通过使用特殊麦克风来测量它们的超声波发声的长度和持续时间来评估沟通减少。此外，小鼠还患有肠道渗漏，这很重要，因为 40% 到 90% 的自闭症儿童患有胃肠道症状。
然后，加州理工学院的微生物学家萨基斯·马兹曼尼安和他的博士生伊莱恩·肖发现，MIA 小鼠也具有异常的微生物组。具体而言，MIA 后代中的梭状芽胞杆菌纲和拟杆菌纲这两个细菌类群比正常小鼠多得多。马兹曼尼安承认，这些失衡可能与人类自闭症患者的不同。但他表示，这一发现令人信服，因为它表明 MIA 小鼠的行为状态——也许可以推而广之，人类的自闭症行为——可能根植于肠道而不是大脑。“这提出了一个发人深省的问题，”马兹曼尼安说。“如果我们治疗小鼠的胃肠道症状，我们会在它们的行为中看到变化吗？”
马兹曼尼安和肖通过给动物服用一种以其抗炎特性而闻名的微生物脆弱拟杆菌进行了研究，该微生物还可以保护小鼠免受实验性诱导的结肠炎的侵害。结果表明，该治疗修复了肠道渗漏并恢复了更正常的微生物群。它还减轻了重复行为的倾向并减少了沟通。马兹曼尼安随后发现，脆弱拟杆菌甚至可以逆转成年小鼠的 MIA 缺陷。“因此，至少在这个小鼠模型中，它表明自闭症的特征并非是根深蒂固的——它们是可逆的——这是一个巨大的进步，”他说。
研究的局限性
人类肠道微生物组的进化是为了在无数方面帮助我们：肠道微生物产生维生素，将膳食纤维分解为可消化的短链脂肪酸，并控制免疫系统中的正常功能。用有益菌株补充的酸奶等益生菌疗法已经用于帮助治疗某些胃肠道疾病，例如抗生素引起的腹泻。但是，关于益生菌对人脑影响的数据很少。
在一项概念验证研究中，梅耶尔和他在加州大学洛杉矶分校的同事发现了第一个证据，表明食物中摄入的益生菌可以改变人脑功能。研究人员让健康的女性每天两次食用酸奶，持续一个月。然后，当向女性展示演员做出恐惧或愤怒面部表情的照片时，使用功能性磁共振成像进行脑部扫描。通常，此类图像会触发大脑中情绪处理区域的活动增加，当某人处于高度警觉状态时，这些区域会立即采取行动。焦虑的人可能对这些内脏反应特别敏感。但是，食用酸奶饮食的女性表现出较少的“反射性”反应，“这表明我们肠道中的细菌确实会影响我们对世界的解读方式，”该研究的主要研究者、胃肠病学家柯尔斯滕·蒂利希说。梅耶尔警告说，结果是初步的。“我们目前尚不清楚益生菌是否对人类焦虑症有帮助，”他说。“但我们的研究正朝着这个方向发展。”
在包括人类在内的许多哺乳动物的肠道菌群中常见的双歧杆菌菌株迄今为止产生了最佳效果。克莱恩最近发表了一项研究，其中他的实验室生产的两种双歧杆菌品种在治疗以病理性焦虑而闻名的实验室小鼠品系的焦虑和抑郁行为方面，比艾司西酞普兰（Lexapro）更有效。尽管克莱恩对这些发现可能为精神益生菌的开发指明方向感到乐观，但他对炒作持谨慎态度。“我们仍然需要对肠道细菌与大脑相互作用的机制进行更多研究，”他说。