一项小鼠研究表明，当长期记忆形成时，一些脑细胞会经历强烈的电活动，以至于其 DNA 断裂。然后，炎症反应启动，修复这种损伤并帮助巩固记忆。
麻省理工学院（位于剑桥）的神经生物学家蔡立慧（Li-Huei Tsai）表示，3 月 27 日发表在《自然》杂志上的这项研究结果“非常令人兴奋”，她没有参与这项工作。她说，这些发现有助于描绘出形成记忆是一项“冒险事业”的景象。通常，双螺旋 DNA 分子两条链的断裂都与包括癌症在内的疾病有关。但在这种情况下，DNA 损伤和修复周期为记忆如何形成和持久提供了一种解释。
该研究的共同作者，纽约市阿尔伯特·爱因斯坦医学院的神经科学家耶莱娜·拉杜洛维奇（Jelena Radulovic）表示，这也提出了一个诱人的可能性：这种周期可能在患有阿尔茨海默病等神经退行性疾病的人身上存在缺陷，导致神经元 DNA 中错误累积。
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炎症反应
这并非 DNA 损伤首次与记忆联系起来。2021 年，蔡立慧和她的同事表明，双链 DNA 断裂在大脑中广泛存在，并将其与学习联系起来。
为了更好地理解这些 DNA 断裂在记忆形成中起到的作用，拉杜洛维奇和她的同事训练小鼠将轻微电击与新环境联系起来，这样当动物再次被放入该环境时，它们就会“记住”这种体验并表现出恐惧迹象，例如僵在原地。然后，研究人员检查了海马体（大脑中负责记忆的关键区域）神经元中的基因活动。他们发现，在训练四天后，一组神经元中一些负责炎症的基因处于活跃状态。训练三周后，相同的基因活性大大降低。
该团队确定了炎症的原因：一种名为 TLR9 的蛋白质，它会触发对细胞内部漂浮的 DNA 片段的免疫反应。拉杜洛维奇说，这种炎症反应类似于免疫细胞在防御入侵病原体的遗传物质时使用的反应。然而，研究人员发现，在这种情况下，神经细胞不是对入侵者做出反应，而是对它们自身的 DNA 做出反应。
TLR9 在一组海马神经元中最为活跃，这些神经元中的 DNA 断裂难以修复。在这些细胞中，DNA 修复机制积累在一种称为中心体的细胞器中，中心体通常与细胞分裂和分化有关。然而，拉杜洛维奇说，成熟的神经元不会分裂，因此看到中心体参与 DNA 修复令人惊讶。她想知道记忆的形成机制是否类似于免疫细胞适应它们遇到的外来物质的方式。换句话说，她说，在损伤和修复周期中，神经元可能会编码有关触发 DNA 断裂的记忆形成事件的信息。
当研究人员从小鼠中删除编码 TLR9 蛋白的基因后，这些动物在回忆关于其训练的长期记忆时遇到了困难：当被放置到之前受到电击的环境中时，它们僵住的频率远低于基因完整的小鼠。拉杜洛维奇说，这些发现表明，“我们正在使用我们自己的 DNA 作为信号系统”来“长期保留信息”。
融入
该团队的发现如何与其他关于记忆形成的发现相吻合仍不清楚。例如，研究人员已经表明，被称为印迹的一组海马神经元是记忆形成的关键。这些细胞可以被认为是单个记忆的物理痕迹，并且它们在学习事件后表达某些基因。但作者表示，拉杜洛维奇和她的同事观察到与记忆相关的炎症的神经元组，与印迹神经元大多不同。
都柏林圣三一学院的印迹神经科学家托马斯·瑞安（Tomás Ryan）表示，这项研究提供了“迄今为止最好的证据，证明 DNA 修复对记忆至关重要”。但他质疑神经元是否编码了与印迹不同的东西——相反，他说，DNA 损伤和修复可能是印迹产生的后果。他说：“形成印迹是一项影响深远的事件；之后你必须做很多善后工作。”
蔡立慧希望未来的研究将探讨双链 DNA 断裂是如何发生的，以及它们是否也发生在其他大脑区域。
与瑞安在都柏林圣三一学院合作的神经科学家克拉拉·奥尔特加·德圣路易斯（Clara Ortega de San Luis）表示，这些结果使人们更加关注细胞内部记忆形成和持久性的机制。她说：“我们对神经元之间的‘连接性’和‘神经可塑性’了解很多，但对神经元内部发生的事情却知之甚少。”
本文经许可转载，并于 2024 年 3 月 27 日首次发表。