制造聪明的小鼠

科学家可能无法制造出更好的捕鼠器，但他们已经学会了如何制造出更好的小鼠。普林斯顿大学神经生物学家钱卓（Joe Z. Tsien）以及来自麻省理工学院和华盛顿大学的同事最近通过操纵单个基因，培育出了一种更聪明的小鼠品系，并以电视上描绘的少年天才“杜基”命名。他们的研究成果发表在9月2日出版的《自然》杂志上，不仅揭示了学习和记忆的分子基础，而且最终可能为与年龄相关的痴呆症提供新的治疗方法。

为了制造早熟的啮齿动物，钱卓专注于NR2B基因，该基因编码NMDA受体。由于需要两个化学信号来触发这种神经细胞受体，因此它在我们形成联想的方式中起着关键作用。例如，如果你触摸火焰，视觉信号和疼痛信号几乎同时到达大脑，激活NMDA受体并产生记忆。此外，钱卓早期的研究表明，限制NR2B的表达可能会损害动物的学习和记忆能力；在某些大脑区域缺乏该基因的小鼠明显不太聪明。

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证明相反的情况——或NR2B与认知功能之间的正相关性——更加困难。为了做到这一点，钱卓首先给他的小鼠提供了该基因的额外副本，并改造了这些基因，使其活性会随着动物年龄的增长而增加。早期的研究表明，在从鸣禽到灵长类动物的幼年动物中，即使信号到达时间稍有间隔，NMDA受体也会被激活，从而促进学习。然而，随着动物年龄的增长，信号必须更加同步才能触发NMDA受体并巩固记忆。

其次，钱卓需要验证改变基因是否确实在细胞水平上影响了NMDA受体的活性。为了解决这个难题，他求助于麻省理工学院的刘国松。刘国松设计了一种新的测试方法，用于测量转基因动物大脑中单个突触（神经细胞之间的间隙）中NMDA受体的数量和功能。他的结果带来了好消息：具有额外NR2B副本的小鼠确实具有更高的NMDA受体活性。

最后一步是对小“杜基”们进行测试。在第一个测试中，研究人员将转基因小鼠和正常小鼠放在一个包含两个不同物体的空间中五分钟。几天后，他们更换了其中一个物体，并将小鼠带回。在这一轮中，“杜基”小鼠忽略了旧物体，专注于探索新物体，而对照组小鼠则在两个物体之间平均分配时间，这意味着它们不记得之前看到的物体。

在另一阶段的测试中，动物被放置在一个会受到轻微电击的 chamber 中。当小鼠在一小时、一天和十天后被放回 chamber 时，“杜基”小鼠持续表现出比正常小鼠更大的恐惧，这表明它们对最初的经历具有更强的情感记忆。为了探究另一个大脑回路，研究人员还教会动物对某种声音感到恐惧，而“杜基”小鼠再次表现出更好的回忆能力。

除了记忆力之外，科学家还想看看转基因小鼠是否真的学得更有效率。为了弄清楚这一点，他们让动物重新适应在某个 chamber 中对轻微电击或声音感到恐惧。然后，他们移除了电击和声音，并将小鼠放回同一个 chamber 中。尽管“杜基”小鼠起初变得更加惊慌——与之前的测试一致——但它们也更快地平静下来并恢复正常行为。换句话说，它们更快地掌握了变化。

一项额外的实验，涉及一个带有隐藏坡道的水池，测试了空间智能。如果小鼠找到坡道，它们就能爬出水池。“杜基”小鼠在三次浸水后就学会了坡道的位置，而正常小鼠则需要两倍的次数才能掌握并记住坡道的位置。钱卓评价转基因小鼠说：“它们学习事物更快，记忆时间更长。它们更聪明。” 这些小鼠在晚年也保持了更高的敏锐度。事实上，它们的大脑保留了许多幼年大脑常见的特征，包括高度的可塑性。

这些测试证实，许多不同的脑系统——处理视觉、听觉和触觉等各种信息——都使用一种共同的生化途径，即涉及NMDA受体，进行学习，这是唐纳德·O·赫布在1949年首次提出的观点。它们进一步证明了经常被争论的理论，称为长时程增强（LTP），即当两个神经元形成持久连接时，就会产生记忆。索尔克研究所的查尔斯·史蒂文斯说，钱卓的工作“是迄今为止LTP的最佳证据之一”。“这是迄今为止第一个产生积极影响的研究，这就是它如此出色的原因。”

也许最引人注目的是，结果表明，通过调整基因，有可能使动物变得更聪明或更笨。人类拥有相应的基因，尽管其对行为的影响尚未被探索。“这非常令人兴奋，并抱有希望，不仅可以使动物更聪明，而且最终可以拥有用于痴呆症等领域的基因疗法，”罗格斯大学的艾拉·布莱克说。“这还很遥远，当然不是我们明天就能带到床边的东西。” 但也许十年后可以。