失去关键 DNA 让我们成为现代人类

当我们参观动物园，凝视我们最亲近的近亲——大型猿类时，总有两件事可靠地吸引着我们。第一：它们看起来非常像人类。黑猩猩、倭黑猩猩、猩猩和大猩猩富有表现力的面孔和抓握的手与我们自己的惊人地相似。

第二：这些生物显然不是我们。我们直立行走、容量大而聪明的大脑以及一系列其他特征将我们清晰地区分开来。进化中哪些关键的决定性事件使我们成为独一无二的人类？它们为什么会发生——又是如何发生的？人类学家和进化生物学家为此类问题努力了几十年，并且越来越多地转向现代基因技术以帮助解开这个谜团。我们发现，一些最重要的人类特征——使我们与最近亲区分开来的特征——可能并非来自我们基因的增加，正如人们可能预期的那样。相反，它们来自丢失：关键 DNA 片段的消失。

包括我的实验室在内的几个研究实验室，已经追踪到一些丢失的 DNA 跨越时间，将人类基因组与其他哺乳动物甚至古代人类（尼安德特人和我们不太知名的表亲丹尼索瓦人）的基因组进行比较。我们了解到，自从我们的谱系与黑猩猩分离以来，大约八百万年的时间里，我们祖先的基因组被剥夺了在发育过程中激活关键基因的 DNA“开关”。尼安德特人也和我们一样失去了这些开关，这清楚地表明这种消失行为发生在我们的进化道路的早期。

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事实上，这些 DNA 序列的丢失似乎与人类特有的特征有关：大脑大、直立行走以及我们独特的交配习惯。（该项目的最后一部分让我在实验过程中了解了大量关于灵长类动物阴茎结构的令人惊讶的知识。）

失败者

我最初对人类进化的浓厚兴趣是在我攻读博士学位期间，师从肯特州立大学著名的的人类学家 C. 欧文·洛夫乔伊，在那里我研究了已灭绝的人类近亲中男性和女性骨骼的差异。我想继续这项工作，以了解在人类沿着我们不寻常的进化道路前进的过程中，我们的基因和发育过程中发生了什么变化。我很幸运地获得了斯坦福大学大卫·金斯利的博士后职位，他正在深入研究我着迷的那类问题。

在其他工作中，金斯利的实验室已经确定了棘鱼进化中涉及的 DNA 变化——包括淡水棘鱼中一段 DNA 的缺失，结果证明，这导致这些物种失去了棘状的腹鳍。丢失的 DNA 片段包含一个“开关”，该开关是及时且在正确的位置激活参与腹鳍棘发育的基因所必需的。

如果这种过程发生在棘鱼身上，为什么不会发生在人类身上呢？似乎有理由认为，在发育过程中基因开启时间和地点的细微变化可能是我们基因组进化以产生我们独特解剖结构的一种方式。

受棘鱼例子的启发，我们开始研究是否可以找到在进化过程中在人类身上消失的重要开关。今天完全测序的人类和猿类基因组的可用性，以及分析它们所需的计算工具，使我们的实验成为可能。金斯利实验室的一组人与斯坦福大学的计算科学家吉尔·贝杰拉诺以及当时的博士生科里·麦克林合作，计划了这些实验。

找到丢失的开关并不容易，因为基因组非常庞大。我们的基因组包含 32 亿个碱基（DNA 序列的单个字母），其中大约有 1 亿个在人类和黑猩猩之间存在差异。我们的实验如何进行？为了理解我们的方法，有必要了解一点背景知识。

我们知道，在生物的基因组中，执行重要工作的 DNA 片段在进化过程中以高保真度保存下来。我们还知道，两个物种的亲缘关系越近，它们的基因序列就越相似。例如，在黑猩猩和人类的情况下，我们的基因组在微小部分（不到 1%）中 99% 是相同的，这部分基因组携带制造蛋白质的指令。在基因组中不包含这些蛋白质编码基因的更大一部分中，它们有 96% 是相同的。

搜索垃圾堆

我们对这个更大的区域感兴趣——在过去，这些区域被认为是“垃圾”DNA，但现在已知它们充满了打开和关闭基因的开关。这些开关的工作至关重要。尽管几乎所有人体细胞都包含大约 20,000 个基因，但它们并非在所有地方或所有时间和地点都被打开。例如，只有某些基因是构建大脑所必需的，而另一些基因是构建骨骼或毛发所必需的。由于黑猩猩和人类尽管存在差异，但具有相同的基本身体结构，因此我们基因组中包含开关的大片区域具有许多相似之处也就不足为奇了。

差异对我们来说很重要。具体来说，我们想找到在许多物种的进化过程中都被保存下来（表明这些序列很重要）但在人类基因组中不再存在的序列。为了做到这一点，我们的计算基因组学合作者首先比较了黑猩猩、猕猴和小鼠的基因组。他们精确地指出了数百个 DNA 块，这些 DNA 块在所有三个物种中几乎保持不变。下一步是仔细搜索此列表，以找到在人类基因组中不存在的块，从而找到在我们谱系与黑猩猩谱系分离后的某个时间丢失的块。我们发现了 500 多个。

研究其中哪些块？因为我们想找到可能改变哺乳动物发育的开关，所以我们专注于靠近在发育过程中已知具有作用的基因的缺失。我的一位同事研究了靠近调节神经元形成的基因的缺失；另一位同事研究了靠近参与骨骼形成的基因的缺失。

就我而言，由于我对男性和女性身体形态差异的进化很感兴趣，所以我对靠近雄激素受体基因的缺失感到兴奋。雄激素（如睾酮）是男性特有性状发育所需的激素。它们在睾丸中产生，并在血液中循环。作为回应，积极制造雄激素受体的细胞将遵循男性发育模式：例如，形成阴茎而不是阴蒂，或者（在以后的生活中）长胡须和扩大的喉咙以发出低沉的声音。

我们首先需要测试这些 DNA 块是否真的包含开启开关。为了做到这一点，我们从黑猩猩和小鼠 DNA 中提取了它们，并将它们连接到一个将细胞变成蓝色的基因上——但仅在该基因被激活时才变蓝。我们将这个拼接在一起的 DNA 片段注射到受精的小鼠卵子中，以查看胚胎的任何部分在发育过程中是否变蓝——表明 DNA 片段中存在功能性开关——如果是，则在何处变蓝。

男性关闭

我的结果令人兴奋：它们似乎真的表明我正在研究雄激素受体的真正开启开关，而人类已经失去了这个开关。在小鼠胚胎中，生殖结节（发育为阴蒂或阴茎）被染成蓝色，发育中的乳腺和小鼠面部感觉须（称为触须）形成的位置也被染成蓝色。已知所有这些组织都会产生雄激素受体以响应睾酮。仔细观察，我看到发育中生殖器上的染色位于小而坚韧的蛋白质刺后来在小鼠阴茎上形成的位置。

当然，感觉须或多刺阴茎都不是人类的特征。但它们出现在包括小鼠、猴子和黑猩猩在内的许多哺乳动物中。众所周知，睾酮的缺失会导致雄性啮齿动物的胡须变短，以及啮齿动物和灵长类动物缺乏阴茎刺。如果关键的 DNA 开关丢失，并且雄激素受体不再在这些组织中产生，那么阴茎刺和胡须可能会同样消失。

当我在进行实验时，其他人也在忙于他们自己选择的缺失研究，也获得了有趣的结果。当时的博士生亚历克斯·波伦发现，他的 DNA 片段在他附近的神经基因在发育中的大脑中的精确位置被激活。该基因参与一个关键过程：它有助于杀死在胚胎发育过程中过度产生的多余神经元。这提供了一个诱人的想法：由于人类大脑比黑猩猩的大脑大得多（1,400 立方厘米对 400 立方厘米），那么这种开关的丢失是否可能通过释放对大脑生长的限制而促进了这种进化性的增长？

当时的实验室博士后瓦汉·B·印杰安也同样发现，他的开关打开了参与骨骼生长的基因——特别是在发育中的后肢中，尤其是脚趾。人类的第二到第五个脚趾比猿类和小鼠的短，这种改变改善了脚的直立行走能力。

很容易看出大脑和骨骼开关如何融入人类进化的模式。两者的丢失似乎都与人类的标志有关：大脑大和双腿行走。感觉须的丢失很容易理解，因为我们不再用鼻子在黑暗中四处寻觅食物或捕获猎物，而是用手在白天寻找食物。尽管它们的重要性降低了，但尚不清楚如果没有这些胡须，我们会有什么好处。

敏感的关系

这些刺由角蛋白制成，与我们的指甲成分相同，存在于包括灵长类动物、啮齿动物、猫、蝙蝠和负鼠在内的许多哺乳动物中，范围从简单的微观圆锥体到大型倒钩和多尖刺。它们可能根据物种的不同而具有不同的功能：增强刺激、诱导排卵、去除其他雄性沉积的精子，或刺激阴道内壁以限制雌性对与其他雄性交配的兴趣。

有刺的灵长类动物的交配时间非常短暂：在黑猩猩中，通常不到 10 秒。灵长类动物的历史实验表明，去除阴茎刺可以将交配时间延长三分之二。从这些观察中，我们可以推测，阴茎刺的丢失是人类发生的变化之一，这些变化使性行为持续时间更长，因此与我们有刺的祖先相比，性行为更加亲密。这听起来令人愉快，但从进化的角度来看，它也可能对我们的物种有益。

我们自身的繁殖策略与任何猿类都不同，所有猿类的核心都是激烈的雄性竞争。在黑猩猩和倭黑猩猩中，雄性竞争与尽可能多的可育雌性交配。它们产生大量的精子（黑猩猩的睾丸是人类的三倍大），有阴茎刺，并且像所有雄性大型猿类和猴子一样，有致命的、犬齿状的犬齿来阻止竞争对手。它们将抚养后代完全留给雌性。因此，对她而言，成功的交配会导致相当大的承诺——妊娠、哺乳和抚养每个婴儿直至独立——并且雌性在断奶完成之前不会再次繁殖。

人类是不同的。他们形成相当忠诚的配对关系。男性经常帮助抚养后代，从而实现更早的断奶并提高繁殖率。雄性之间的竞争不如那么激烈。我们认为，阴茎刺的丢失与与激烈竞争相关的其他特征（如危险的犬齿）的丢失以及促进联系和合作的其他特征的获得有关。

正如洛夫乔伊提出的那样，双足行走可能是这些特征之一。早期的男性帮助可能最初采取获取富含脂肪和蛋白质的食物的形式，例如需要大量搜索和运输的蛴螬、昆虫和小脊椎动物。雄性需要远距离旅行，双手空出来搬运东西，这可能为双腿行走提供了最初的选择优势。

基因丢失和特征获得

还有更多。合作和供应也将使父母能够更长时间地抚养依赖性后代，从而延长断奶后的幼年期。这将为学习提供更长的时间，从而提高大型敏捷大脑的用途——事实上，甚至可能为其进化奠定基础。

从这个意义上说，我们所有三个缺失的个体故事都深深地交织在一起。

当我来到金斯利实验室时，我没有预料到我的工作会发生这样的转变——我会发现自己在仔细研究 20 世纪 40 年代关于哺乳动物生殖器结构的陈旧文献。我的实验室正在继续研究这种以及其他具有重大后果的基因和发育变化：人类手腕中精致骨骼的进化塑造，使其完美适用于工具制造。

关于所有这些遥远的历史，我们可能永远无法了解很多，无论我们多么渴望了解。但是，即使我们不能确定进化变化的“为什么”，借助现代分子生物学的工具，我们现在也可以解决“如何”——这是一个关键且引人入胜的问题，就其本身而言。