消费者基因检测有时可能会带来可怕的意外，结果会与你是否厌恶香菜或耳垢是湿性还是干性一同出现在报告中。受测者可能会收到令人震惊的消息，即他们携带一种基因——载脂蛋白E ε4 (APOE e4)——的变体，这种变体会大大增加他们患阿尔茨海默病的几率。这种冲击可能非常巨大，以至于有些人会寻求互助小组的慰藉，以帮助他们适应可能在 50 多岁或 60 多岁开始出现认知问题的可能性。
使这一信息如此难以接受的一个原因是，它并非完全确定。携带一个 APOE e4 基因副本的人患阿尔茨海默病的可能性是正常人的三倍多（每个父母可以遗传一个副本）。携带两个副本会使风险增加 10 倍或更多。APOE e4 还可能使疾病的发病年龄提前十年之久。
尽管如此，并非所有APOE e4 携带者最终都会被诊断出患有阿尔茨海默病，这是最常见的痴呆症类型。鉴于这些不确定性，科学家们长期以来一直想知道是否还有其他基因可以抵消APOE e4 的影响。一篇新的论文可能已经找到了这样一个基因的候选者。
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一项跨多项研究的分析——结果来自超过 20,000 名个体——发现，年龄在 60 岁至 80 岁之间，同时携带一种名为klotho基因（以希腊命运女神克洛托命名，她是纺织生命之线的女神）特定变体的APOE e4 携带者，比不携带该变体的携带者患阿尔茨海默病的可能性降低 30%。70 多岁后期携带单个klotho变体副本的人也更不容易出现通常先于阿尔茨海默病诊断的初始认知丧失（轻度认知障碍）。研究参与者携带相关变体也减少了β-淀粉样蛋白标志性团块的迹象，这些团块在症状出现之前会在大脑中出现。
这项新研究于周一发表在《JAMA Neurology》杂志上。近年来进行的两项较小的调查研究了klotho，一种据称的长寿基因，是否可能为APOE e4 携带者带来一些益处。其中一项研究证实了该基因变体确实如此，而另一项研究则提出了相反的观点。斯坦福大学神经学副教授、斯坦福记忆障碍中心医学主任、JAMA Neurology 论文的资深作者迈克尔·格雷修斯一直在考虑进行关于klotho的研究，当时他得知了这项结果为阴性的研究。“我当时有点准备放弃了，”他说。“但是 [斯坦福大学的] 迈克尔·贝洛伊，[新] 论文的第一作者，谢天谢地，他已经深入研究了这个问题。我们获得了所有关于APOE e4 相互作用的数据集。[它们] 确实非常有力且一致。”
格雷修斯和他的斯坦福同事研究的klotho变体并不罕见。在研究人员在更大的数据汇编中检查的至少携带一个APOE e4 副本的 10,000 名受试者中，有 2,700 人携带有利的变体。APOE e4 也并不罕见：该基因在至少 15% 到 20% 的人口中出现。然而，在美国超过五百万的阿尔茨海默病病例中，约有一半存在该基因。
这项新发现可能会提高临床试验设计的精确性，并可能为治疗提供思路。APOE e4 携带者有时会被招募参加预防阿尔茨海默病药物的研究，因为他们很有可能患上该疾病。排除携带klotho变体的携带者可能确保研究参与者群体真正处于高风险之中，正如预期。格雷修斯及其同事的结论也可能带来新的药物靶点。“现在值得研究涉及klotho及其与APOE e4 相互作用的整个蛋白质通路，”他说。
其他未参与这项研究的科学家也同意，新的结果值得更仔细地研究klotho。“我认为这些是非常重要的发现，应该考虑将这种基因变体纳入正在进行和未来的与 [阿尔茨海默病] 相关的临床研究中，”圣路易斯华盛顿大学医学院神经病学系教授兼主任大卫·M·霍尔茨曼说。他说，现在应该进行人体、动物和细胞层面的研究，以调查为什么klotho变体可能部分保护APOE e4 携带者——以及它是否可能在疾病的早期或晚期有所帮助。新的研究还必须关注非西北欧血统的人群，因为斯坦福大学的论文研究对象是西北欧血统的人群。
“我认为这是一个令人兴奋的发现，”研究APOE基因的梅奥诊所神经科学系教授兼主任郭军步说。他指出，虽然klotho被认为是长寿基因，但APOE e4 已被发现会缩短人类的寿命——即使其与阿尔茨海默病的联系被忽略。但科学家们一直怀疑，还有其他基因可以抵御其不良影响。就klotho而言，长寿基因可能正在对抗一个反长寿基因。
步说，斯坦福大学的研究需要其他研究的支持，这些研究检查血液和脑脊液中klotho的水平，并将它们与各种阿尔茨海默病生物标志物和病理学措施进行比较。携带人类版本APOE e4 基因的小鼠也可能被用来寻找可以解释这些发现的相关生物途径。甚至一些行为因素也可能被仔细研究。“正如包括运动和饮食在内的几种生活方式因素已知可以预防APOE e4 相关风险，”步说，“研究它们是否会改变klotho的水平作为潜在的潜在机制也将很有趣。”
klotho研究员、加州大学旧金山分校副教授兼JAMA Neurology副编辑德娜·杜巴尔与人合著了一篇随刊评论，呼吁进一步研究诸如该基因是否可以减少APOE e4 对细胞和大脑网络活动的破坏等问题。“这项研究对未来的治疗具有令人兴奋的意义，”她说。“人们想知道，提高klotho激素本身是否可能成为预防或治疗阿尔茨海默病的新疗法，因为klotho激素水平会随着衰老和阿尔茨海默病而下降。”