被遗忘已久的研究揭示了关于莱姆病的新谜团

该发现引发了关于可能使疾病更难治愈或导致误诊的因素的疑问

一只鹿蜱。

蜱虫猎人满怀希望地认为他找到了这种使人丧失能力的疾病的原因,这种疾病最近被命名为莱姆病,正在纽约市以东绿树成荫的社区中蔓延焦虑。在蒙大拿州的一个政府实验室里,威利·伯格多弗给一位同事打了一封信,报告说莱姆病患者的血液在一种针对一种鲜为人知的蜱传播细菌的测试中显示出“非常强烈的反应”。他称之为“瑞士病原体”。

但进一步的研究让人怀疑他是否找到了真正的罪魁祸首,18 个月后,在 1981 年,伯格多弗反而将莱姆病归咎于另一种微生物。“瑞士病原体”的测试结果被遗忘了。

现在 STAT 已经获得了这些文件,其中包括一些在 2014 年伯格多弗去世后在他的车库里的几箱个人文件中发现的文件。这些文件——包括给合作者的信件、实验室记录和血液测试结果——表明,“瑞士病原体”在 1970 年代后期感染了康涅狄格州和长岛的人们。


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与伯格多弗合作并应 STAT 的要求审查了文件关键部分的科学家表示,这种细菌今天可能仍在使数量不明的美国人患病。

传染病专家表示,虽然证据远非结论性的,但患者和医生可能会将不为人知的“瑞士病原体”感染误认为莱姆病。或者这种细菌可能与某些莱姆病患者共同感染,加剧症状并使他们的治疗复杂化——甚至引发关于莱姆病是否经常变成持续和严重疾病的激烈辩论。

“瑞士病原体”,现在称为瑞士立克次体,可能不是美国的主要健康风险,部分原因是这种细菌通常对抗生素有反应。尽管如此,伯格多弗的几位前同事呼吁传染病研究人员开展对这种细菌的搜索。

石溪大学的名誉教授,也是伯格多弗 1982 年描述莱姆病微生物检测的开创性论文的合著者豪尔赫·贝纳奇说:“应该这样做。”贝纳奇说,公共卫生问题值得进行一项新的研究,并且凭借今天更先进的“病原体发现武器,这将是完全有意义的。”

疾病控制与预防中心莱姆病项目流行病学和监测主管保罗·米德博士说,他不熟悉瑞士立克次体,但“新的蜱传播病原体肯定可能在那里。”他列举了自莱姆病病因被发现以来发现的几种病原体。他说,任何严重的、常见的共同感染通常(但并非总是)会被医生注意到是莱姆病流行地区的一个独特问题。

在欧洲和亚洲,瑞士立克次体已被认为是相对罕见但有时很严重的健康威胁(如果未经治疗)。它与少数心源性猝死以及面瘫、耳聋、脑膜炎、慢性肌肉无力和暂时性瘫痪有关。但美国实验室不检测“瑞士病原体”。

STAT 与克里斯·纽比进行了接触,她正在撰写伯格多弗的传记,并制作了一部屡获殊荣的纪录片,该纪录片同情地描绘了莱姆病患者和医生,他们对医疗机构对莱姆病诊断和治疗的方法提出了挑战。

这些文件为了解疾病侦探如何追踪到莱姆病病因提供了一个诱人的视角——以及在时间紧迫、资金不足或被更有希望的线索转移注意力的情况下,潜在的重大遗漏有时是如何被研究人员抛弃的。

它们表明,伯格多弗打算更深入地研究“瑞士病原体”(他于 1978 年在瑞士发现的),但从未这样做。他的前同事推测,他搁置了这项研究,专注于识别莱姆病的原因。当“瑞士病原体”最终被证明是不太可能的候选者时,他将有限的时间和资源重新部署到其他前景上。

但贝纳奇说,这些文件表明,他可能带着遗憾去世,因为他没有跟进“瑞士病原体”的发现,尽管这个决定是合理的。

在他的车库里一堆文件的顶部是一张神秘的纸条,用红色墨水大胆地写着这位科学家清晰的笔迹。“我想知道为什么没有人做点什么,”上面写道。“然后我意识到我就是某人。”

莱姆病之战

莱姆病现已成为美国最常见的传染病之一——除夏威夷州外,每个州都发现了莱姆病,并且在东北部和中西部部分地区猖獗。美国疾病控制与预防中心估计,每年有 329,000 人感染。

莱姆病也引发了通常被描述为关于诊断和治疗的“战争”。STAT 咨询的一些专家表示,如果瑞士立克次体存在于美国,那么未被识别的感染可能是导致争议的几个因素之一,因为它会造成一些患者疾病病因的困惑。

美国传染病学会、美国疾病控制与预防中心和许多医生认为,莱姆病通常很容易通过其特征性的“靶心”皮疹和精确的实验室测试进行诊断,并且很容易通过两到四周的抗生素治愈。如果该疾病未得到早期诊断和治疗——在高达 30% 的病例中,没有皮疹——患者可能会出现持续时间更长、更严重的症状。但大多数传染病医生表示,短期抗生素疗程可以治愈这些患者。

但一群叛逆的医生和患者对此表示异议。他们认为,由于实验室测试不佳和其他因素,诊断经常被遗漏,并且莱姆病在未经治疗或治疗不足的情况下会变成慢性病。患者描述的症状包括使人丧失能力的“脑雾”和虚弱、严重的肌肉疼痛和使人瘫痪的头痛。许多人说,他们需要用抗生素治疗数月或更长时间才能在多年的痛苦之后被治愈。

尽管少数检查长达 90 天的长期抗生素治疗的小型临床试验显示几乎没有任何明显的益处,但该阵营已经获得了热情的追随者,包括一批发表论文支持这种替代观点的研究人员,以及一个医疗团体——国际莱姆病和相关疾病协会。

医疗机构主要将“慢性莱姆病”视为庸医利用绝望患者提供未经证实的疗法的产物。这些专家说,患者有时需要精神科护理,但在任何情况下,慢性身体不适都不是由活动性莱姆病感染引起的。一些州医疗委员会甚至吊销了开长期抗生素的医生的执照。

很难夸大这场冲突的敌意。一些愤怒的患者将包括与伯格多弗合作并收到死亡威胁的艾伦·斯蒂尔博士在内的机构莱姆病专家比作纳粹医生约瑟夫·门格勒。

“瑞士病原体”如何加剧这场冲突?马萨诸塞州总医院研究员,也是世界领先的莱姆病专家之一的斯蒂尔表示,一些认为自己患有莱姆病,但莱姆病检测呈阴性的患者,可能患有由其他几种微生物之一引起的疾病。瑞士立克次体可能就是其中之一,他说。

蜱虫通常携带不止一种病原体,因此患者也可能与莱姆病一起共同感染,这些感染通常以类似的症状开始,例如发烧、颈部僵硬和头痛。

斯蒂尔说,在最初的几周内,“你无法在临床上区分它们”。共同感染会导致“更严重的早期疾病……夏季的一种现象,即蜱虫叮咬”。他补充说,从长远来看,即使感染未经治疗,由于莱姆病独特的症状,这种混淆也不会持续下去。

其他专家指出,莱姆病和瑞士立克次体在欧洲共同感染了患者。抗生素通常可以治愈瑞士立克次体感染,但诊断可能很困难,因为这种微生物不会引起皮疹。根据临床研究人员的说法,如果不治疗或治疗不足,这两种感染会具有重叠、严重且有时持续存在的症状。这些症状包括使人衰弱的疲劳、严重头痛、肌肉无力、脑膜炎、面瘫和结节病——一种可引起肺部和皮肤问题的慢性炎症性疾病。许多研究已将瑞士立克次体与此类疾病联系起来,尽管它在欧洲并未被视为主要的公共卫生危害。

安德鲁·梅因曾在耶鲁大学与斯蒂尔和伯格多弗合作进行莱姆病研究,他在早期就患上了莱姆病,当时莱姆病的病因尚未被发现,并且是显示出与“瑞士病原体”共同感染证据的患者之一——这一结果包含在伯格多弗的文件中,但梅因在 STAT 通知他之前对此一无所知。他说,当时莱姆病患者的“瑞士病原体”阳性测试结果有力地支持了它可能是当前威胁的想法。

加州大学伯克利分校的医学昆虫学家和莱姆病专家罗伯特·莱恩与伯格多弗密切合作,受到莱姆病战争双方的尊重。他说,瑞士立克次体可能是一个重要的隐藏因素,它会加剧莱姆病感染并使其更难治愈。

莱恩说:“你会希望从两个方面来看待它。如果这种生物存在于一些莱姆病流行地区,它是否会感染人类并单独引起临床疾病,或者与(引起莱姆病的微生物)或其他一些病原体协同作用。”“如果你正在寻找蜱虫中的一种或几种病原体,你可能会忽略其他导致疾病负担的病原体。”

寻找“瑞士病原体”

发现莱姆病病因的人毕生致力于研究有时被描述为微小活粪池的生物,因为蜱虫携带和传播的微生物混合物在从动物或人身上吸血时传播。

在瑞士巴塞尔攻读博士学位期间,伯格多弗成为了一位杰出的“蜱虫外科医生”(他自称)——用眼科手术刀和瑞士钟表匠镊子解剖了数千只蜱虫。1951 年,他成为联邦落基山实验室的研究员,这是一个位于蒙大拿州壮丽的比特鲁特山谷的偏远哨所,专门研究传染病原体。

伯格多弗爱上了比特鲁特和格特鲁德·戴尔·西——实验室的一位秘书和技术员。她以流利的法语赢得了这位多语种科学家的心。他们结婚并育有两个儿子,伯格多弗成为美国公民和实验室的永久雇员。

他晋升为领导立克次体研究工作,立克次体是一种通过蜱虫传播的杆状细菌,会引起诸如落基山斑疹热之类的疾病——这种疾病有时对新英格兰以及西部的患者来说是致命的。伯格多弗因其对立克次体和螺旋体(一种以引起梅毒而闻名的螺旋形“螺旋体”细菌)的了解而享誉全球。

在 1978 年返回瑞士的一次旅行中,伯格多弗和几位同事在当地的蜱虫中发现了一种以前未知的“瑞士病原体”——后来被命名为瑞士立克次体(来自瑞士的古拉丁语名称 Helvetia)。他发现这种微生物对草原田鼠(一种在欧洲和美国常见的啮齿动物)具有传染性,并且对鸡胚具有致命性。当时没有人知道它也会引起人类疾病。

伯格多弗带着受感染的蜱虫样本和“瑞士病原体”抗原(来自细菌的分子,可以引发免疫反应)返回,以供进一步研究。当抗原与血清(血液中不含血细胞的部分)混合时,可以显示一个人是否已被感染。

那时,年轻的耶鲁大学教授斯蒂尔已经积极调查了几年,以了解为什么他在康涅狄格州莱姆镇的一些患者报告说出现了一种明显新疾病的严重而奇怪的症状。伯格多弗在 2001 年告诉他在美国国立卫生研究院的官方传记作者,“他发现许多患者不仅患有关节炎,而且还患有影响皮肤、肌肉、心脏和神经系统的疾病。”

斯蒂尔请伯格多弗加入寻找被认为位于莱姆病核心的蜱传播微生物的行列。他将患者的血清样本送到落基山实验室进行分析。

血清测试显示,至少有十几名莱姆病患者感染了“瑞士病原体”,并且至少有其他六名患者可能已被感染。记录没有明确说明总共测试了多少莱姆病患者。伯格多弗告诉斯蒂尔和其他同事,结果表明这可能是莱姆病的一个潜在原因。

斯蒂尔感觉到了一次突破。“我很高兴进一步研究莱姆病的立克次体病因的可能性,”他写信给另一位研究人员。

伯格多弗受到了鼓舞,部分原因是该测试的特异性:阳性结果强烈表明该人已感染“瑞士病原体”,而不是不同的立克次体,例如引起落基山斑疹热的立克次体。

但是,当第二种测试方法显示出不一致时,人们开始怀疑“瑞士病原体”是否与莱姆病有关。大约 18 个月后,伯格多弗取得了突破,为这种将成为最具争议性的疾病提供了一个罕见的无可争议的事实:螺旋体引起莱姆病。多年后,这种微生物以他的名字命名,即伯氏疏螺旋体。

但他并没有完全放弃“瑞士病原体”。

伯格多弗的实验室记录显示,在此期间的实验室里,伯格多弗用“瑞士病原体”感染了美国蜱虫。记录没有说明他的实验目标,但落基山实验室的科学家经常研究哪些动物和节肢动物可能感染不同的病原体,从而可能成为疾病的宿主或传播媒介。他还在莱姆病流行地区的蜱虫中寻找立克次体,发现了数十个例子,但经常忽略确定具体的立克次体种类。

1981 年 12 月,就在发现莱姆病螺旋体几个月后,他写信给一位瑞士同事,这位同事正在监督一位年轻研究员关于“瑞士病原体”的博士论文答辩。伯格多弗提出了这个问题:“您是否认为‘瑞士立克次体’是(莱姆病)的病原体?如果是,您将如何证明这一点?”

伯格多弗和他的同事在 1982 年的《科学》杂志上报告了他们发现的莱姆病病因。在伯格多弗文件中发现的一份手写草稿中,他描述了在莱姆病患者的血清和蜱虫中识别立克次体,以及他努力排除立克次体作为莱姆病病因的工作——但没有提及“瑞士病原体”。

但在最终的《科学》文章中,他没有提及立克次体。没有一个字提到可能在这个国家发现的“瑞士病原体”曾被发表过。

完成寻找

伯格多弗于 1986 年 60 岁退休,就在他成功寻找莱姆病病因几年后,他登上了自己领域的顶峰。

他在 2001 年向美国国立卫生研究院的一位传记作者解释说:“我开始意识到,我过去所做的并成功完成的研究已经改变了性质。”他说,“分子和遗传生物学已经取代了我能够应用的技术。”“由于我没有这些领域的基础培训……我无法说和理解完全新的语言。”

专家表示,那些精通分子生物学和遗传学“新语言”的人将能够完成伯格多弗的工作。如果“瑞士病原体”在这里,他们可以找到它。

美国疾病控制与预防中心的米德说,他的机构正在使用分子技术在来自疑似感染蜱传播疾病的人的 30,000 个血清样本中寻找细菌证据。他说,如果瑞士立克次体在某些样本中,它可能会被发现。这个过程还需要几年才能完成。

哥伦比亚大学感染与免疫中心主任 W·伊恩·利普金正在寻找生活在传播莱姆病的蜱虫中的病毒和细菌,部分原因是了解为什么抗生素在明显的莱姆病病例中有时会失败

利普金的研究小组从纽约州和康涅狄格州收集了 5,000 只蜱虫。在史蒂文和亚历山德拉·科恩基金会的资助下,他迄今为止已在这些蜱虫中发现了 20 种新病毒,并且正在探索它们是否已引起人类的有害感染,使用可以在单个血清样本中搜索多种蜱病原体的测试。利普金说,最终,这个过程可以使测试在大规模范围内负担得起。

利普金说:“每个人都想弄清真相。”“所有这些对于……找出为什么有些人对抗生素有反应,有些人没有,以及所使用的抗生素是否合适,以及试图找到将不同细菌和不同病毒与不同综合征联系起来的方法至关重要。”

利普金正在寻求资金将这项工作扩展到蜱传播细菌,包括立克次体。

当被问及他的方法是否可以找到感染“瑞士病原体”的证据时,利普金毫不犹豫地回答。“答案是肯定的,”他说。“如果这种特殊的立克次体物种存在,我相信我们会看到它。”

威利的遗言

退休后,伯格多弗将他的大部分个人文件送到了华盛顿特区的国家档案馆,这些文件在那里被编目以供公众查阅。这些记录包含一些“瑞士病原体”文件。更多的文件在蒙大拿州汉密尔顿的他的车库和家庭办公室里尘封了几十年。

晚年,伯格多弗患上了帕金森病,身体越来越虚弱。一位朋友听到了他对他的车库文件可能会被历史遗忘的担忧。她敦促伯格多弗联系罗恩·林多夫,当时是杨百翰大学的企业家和商业教授,这是同事推荐的。

2014 年 6 月的一个清晨,焦躁不安的伯格多弗给林多夫打了一个电话,提出了紧急请求:“来蒙大拿州,拿走我所有的研究资料,我的文件。我想把它放在互联网上,让人们可以看到,”林多夫回忆起他说的话。

林多夫不是专业的档案管理员,但他同意了:他的孩子们曾患有严重的莱姆病,他渴望帮助发现莱姆病病因的科学家,并且他有能力承担这项复杂的工作。下个月,林多夫抵达汉密尔顿,两天后带着装满旧文件的 SUV 离开。那年 11 月,伯格多弗去世了。

为了更好地了解伯格多弗档案,林多夫开始与莱姆病纪录片《在我们皮肤下》的制片人纽比合作。她与 STAT 分享了这些文件,希望一份独立的报告能够阐明莱姆病患者和其他人可能面临的隐藏风险。

林多夫去年回到蒙大拿州拜访了伯格多弗的第二任妻子。她指着车库的另一边的一些额外的箱子。在一个用花布覆盖并用金属扣环封闭的纸板文件夹中,他发现了更多“瑞士病原体”档案,顶部是伯格多弗的“我想知道为什么没有人做点什么”的纸条。

林多夫说:“这让我后颈上的汗毛都竖起来了。”“感觉就像威利从坟墓里说话一样。”

经 STAT 许可转载。本文 最初发表于 2016 年 10 月 12 日

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