诺贝尔奖得主在《大众科学》发声

第61届诺贝尔奖得主大会将于6月26日至7月1日在德国林道举行。届时,约20位生理学或医学领域的往届诺贝尔奖得主将与550多位青年科学家进行交流。为了纪念本次会议,《大众科学》收集了诺贝尔奖获得者近期以及60多年前在本杂志上发表的文章。您可以在六月刊中找到这些文章的摘录,并在此处欣赏其他内容。为了便于阅读,我们没有标明这些摘录中的删减部分,其中一些摘录已被大幅压缩。

由Ferris Jabr编辑

蜜蜂的语言,作者:August Krogh(1920年诺贝尔奖得主)
发表于1948年8月


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在本文中,我打算描述卡尔·冯·弗里希关于蜜蜂如何向同伴传递信息的惊人实验。

他的早期实验表明,蜜蜂一定拥有某种交流方式,因为当一只蜜蜂发现丰富的食物来源(他使用浓缩的糖溶液)时,很快就会有许多来自同一蜂巢的其他蜜蜂访问该食物来源。为了 выяснить 它们是如何相互交流的,冯·弗里希建造了特殊的蜂巢,其中只包含一个蜂巢,可以通过玻璃板进行观察。通过玻璃观察,他发现从丰富的食物来源返回的蜜蜂会进行特殊的运动,他称之为舞蹈,在蜂巢的垂直表面上进行。冯·弗里希早期区分了两种类型的舞蹈:圆形舞 (Rundtanz) 和摇摆舞 (Schwanzeltanz)。在后者中,蜜蜂沿直线跑一段距离,非常迅速地左右摇摆腹部,然后转弯。

冯·弗里希最终产生了这样的想法:舞蹈的类型并不像他最初认为的那样表示食物的种类,而是与觅食地点的距离有关。这个假设导致了以下关键实验。他训练了来自同一蜂巢的两组蜜蜂在不同的地点觅食。一组用蓝色染料标记,被训练到离蜂巢仅几米远的觅食地点;另一组用红色标记,在 300 米远处喂食。令实验者高兴的是,结果表明所有蓝色蜜蜂都跳圆形舞;红色蜜蜂则跳摇摆舞。然后,在一系列步骤中,冯·弗里希将较近的觅食地点逐渐移离蜂巢更远。在 50 到 100 米的距离之间,蓝色蜜蜂从圆形舞转变为摇摆舞。相反,当红色蜜蜂逐渐靠近蜂巢时,它们在 50 到 100 米的间隔内从摇摆舞变为圆形舞。

因此,很明显,舞蹈至少告诉蜜蜂距离是否超过某个值。然而,人们发现,转弯的频率可以很好地指示距离。当觅食地点距离 100 米时,蜜蜂在大约 15 秒内进行大约 10 次短转弯。为了指示 3,000 米的距离,它在同一时间内仅进行三次长转弯。

就我而言,我很难假设,如果没有蜜蜂小脑袋中进行的某种心理过程,就能够达到如此完美和灵活的行为。这些过程可能与人类大脑中发生的过程非常不同,而且很可能确实如此。我不会冒险将它们称为“思想”,就像我们使用这个词的意义一样,但我确实认为,在蜜蜂的大脑以及我自己的大脑中,都发生着一些无法用物质和运动的术语来概括的事情。

 

地球上的生命,作者:Alonso Ricardo 和 Jack W. Szostak(2009年诺贝尔奖得主)
发表于2009年9月

最近的实验表明,类似于 DNA 或其近亲 RNA 的遗传分子有可能自发形成。由于这些分子可以卷曲成不同的形状并充当基本的催化剂,它们可能已经能够自我复制——繁殖——而无需蛋白质。

这种概念启发了我们实验室和麻省理工学院 David Bartel 实验室的几项实验,在这些实验中,我们“进化”出了新的核酶(一种可以充当酶的 RNA 分子)。我们从数万亿个随机 RNA 序列开始。然后,我们选择了具有催化特性的序列,并复制了这些序列。在每一轮复制中,一些新的 RNA 链发生了突变,使其成为更有效的催化剂,我们再次挑选出这些序列进行下一轮复制。通过这种定向进化,我们能够产生可以催化复制其他 RNA 相对较短链的核酶,尽管它们远未能够将具有自身序列的聚合物复制到子代 RNA 中。

鉴于合适的构建模块,那么,原细胞的形成似乎并不那么困难:膜会自组装,遗传聚合物会自组装,并且这两个组分可以通过多种方式结合在一起,例如,如果膜在预先存在的聚合物周围形成。这些水和 RNA 的囊泡也会生长、吸收新分子、争夺营养物质并分裂。但是,要变得有生命,它们还需要繁殖和进化。

这个过程不会自行开始,但可能会在一些帮助下开始。例如,想象一下早期地球寒冷表面上的一片火山区域。(当时,太阳的亮度只有现在的 70%。)可能会有冰冷的池水,可能部分被冰覆盖,但被热岩石保持液态。温差会导致对流,因此水中的原细胞会不时地暴露在热浪中,因为当它们经过热岩石附近时,但当加热的水与大量的冷水混合时,它们几乎会立即冷却下来。突然加热会导致双螺旋分离成单链。一旦回到凉爽区域,当单链充当模板时,就可以形成新的双链——原始链的副本。一旦环境推动原细胞开始繁殖,进化就开始了。特别是,在某个时候,一些 RNA 序列发生了突变,成为加速 RNA 复制的核酶——从而增加了竞争优势。最终,核酶开始在没有外部帮助的情况下复制 RNA。凭借其惊人的多功能性,蛋白质随后将取代 RNA 在辅助遗传复制和新陈代谢方面的作用。后来,生物体会“学会”制造 DNA,从而获得拥有更强大的遗传信息载体的优势。那时,RNA 世界变成了 DNA 世界,我们所知的生命开始了。

 

DNA的合成,作者:Arthur Kornberg(1959年诺贝尔奖得主)
发表于1968年10月

我和我的同事们在 1954 年首次着手在活细胞外合成核酸,借助细胞酶。一年前,詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克提出了他们的 DNA 双螺旋模型,DNA 是一种核酸,在除某些病毒外的所有生物中,它将遗传信息从一代传递到下一代。我们在一年内实现了我们的目标,但直到几个月前——14 年后——我们才能够报告一种完全合成的 DNA,它是以天然 DNA 为模板制成的,并且具有天然材料的完整生物活性。

我们在 1964 年想到,通过处理也具有遗传活性的更简单的 DNA 形式,可能会解决合成具有生物活性的 DNA 的问题。这在病毒中有所体现,例如 ΦX174,其 DNA 核心是单链环。这种“染色体”不仅结构更简单,而且体积也很小(周长约 2 微米),因此很容易提取而不会断裂。

在不到一年的时间里,实现了 ΦX174 DNA 的试管合成。步骤可以概括如下。从 ΦX174 获得模板 DNA,并用氚(氢的放射性同位素)标记。此后,氚将提供持续的标记,用于识别模板。将 DNA 聚合酶、纯化的连接酶和辅因子(二磷酸吡啶核苷酸)以及 A*、T*、G* 和 C*(核苷——包含与糖脱氧核糖连接的碱基(腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤或胞嘧啶)——连接到三个磷酸基团)添加到模板中。其中一种核苷三磷酸用放射性磷标记。因此,放射性磷将为合成材料提供标记,类似于模板的氚标记。然后,试剂的相互作用继续进行,直到聚合的核苷酸单元(由碱基、脱氧核糖和磷酸组成)的数量恰好等于模板 DNA 中核苷酸的数量。通过比较模板中氚的放射性和为合成提供的核苷酸中磷的放射性,可以很容易地确定这种相等性。

这种比较表明,实验已进展到足以形成合成 DNA 的互补环的程度。互补环被指定为 (–),以区别于模板环 (+)。我们必须证明合成的 (–) 环确实是环。聚合酶是否围绕模板完整旋转了一圈,并且链的两端是否已通过连接酶连接在一起?包括电子显微镜在内的几项物理测量向我们保证,我们的产品是一个紧密缠绕在病毒 DNA 模板上的闭环,并且它在大小和其他细节上与感染细胞中出现的复制形式 DNA 相同。

我们通过将我们的 (–) 环与大肠杆菌细胞孵育来测试它们,这些细胞的细胞壁已被溶菌酶的作用去除。通过病毒在“接种”在营养培养基上时溶解或溶解这些细胞的能力来测定感染性。我们的合成环显示出几乎与其天然对应物相同的感染模式。它们的生物活性现在得到了证明。

现在是探索控制完整细胞和动物中 DNA 合成起始和速率的因素的成熟时机。最后,现在有可能将我们对 DNA 结构和合成的知识直接应用于人类福祉。这就是基因工程的领域,我们有共同的责任确保我们利用我们伟大的机会来提高人类生活质量。

组织胚胎发育的梯度,作者:Christiane Nüsslein-Volhard(1995年诺贝尔奖得主)
发表于1996年8月

熊在冬季交配。雌熊然后在洞穴中隐居产仔,几个月后产下三到四只幼崽。出生时,这些幼崽是无定形的肉球,只有爪子发育完全。母熊将它们舔成形状。

老普林尼讲述的这个古老理论是早期解释生命最伟大奥秘之一的众多奇异尝试之一——一个几乎均匀的卵细胞如何发育成具有数十种细胞类型的动物,每种细胞都位于其适当的位置。

大约在 100 年前,实验胚胎学家开始意识到,发育途径不一定在卵子形成时就完全确定。慢慢地,一个重要的想法出现了:梯度假说。该假说的本质是,发育场中的细胞会对一种特殊物质(形态发生素)做出反应,该物质的浓度在特定方向上逐渐增加,形成梯度。据推测,不同浓度的形态发生素会导致细胞产生不同的反应。

梯度形成的手段一直难以捉摸,直到最近,几个实验室的研究人员才发现果蝇果蝇的早期胚胎中运行的梯度。在迄今为止研究的所有途径中,最终结果是形态发生素的梯度,其主要功能是转录因子,以浓度依赖性方式启动或抑制一个或多个靶基因的转录。

一些形态发生梯度显然只产生单一效果:如果特定位置的形态发生素浓度高于临界阈值,则靶基因被激活;否则,它不会被激活。在其他情况下,不同浓度的形态发生素会引起不同的反应,而正是这种类型的梯度对于提高发育中生物体的复杂性最为重要。

尽管每个形态发生梯度似乎仅直接控制少数靶基因,但可以影响转录的辅助因子分子之间的相互作用可以从根本上改变对梯度的反应。这些组合调控机制为从最初简单的系统中形成高度复杂的模式开辟了道路。

浓度依赖性和组合调控共同开启了多功能的模式形成机制,这些机制可以实现基因中编码的设计。

在我们对果蝇胚胎如何发育有一个完整的了解之前,还有许多细节有待发现。但我相信我们现在已经揭示了一些主要特征。这一成就可以阐明动物学的许多方面,因为过去五年中最令人惊讶的发现之一是,非常相似的基本机制,包括相似的基因和转录因子,在整个动物界的早期发育中都在运行。

因此,对良好模型系统进行的基础研究带来了强大的见解,这些见解可能有一天会帮助我们理解人类发育。这些见解已经提供的是对自然界最深刻的问题之一——复杂性如何从简单性中产生的令人满意的答案。

 

癌基因作者:J. Michael Bishop(1989年诺贝尔奖得主)
发表于1982年3月

1972 年,多米尼克·斯特林、哈罗德·E·瓦姆斯和我着手探索美国国家癌症研究所的罗伯特·J·休布纳和乔治·J·托达罗提出的“癌基因假说”。休布纳和托达罗寻求一种机制来解释多种不同因素诱发癌症的原因,他们提出逆转录病毒癌基因是所有细胞遗传包袱的一部分,可能是早期进化过程中通过病毒感染获得的。(逆转录病毒将其基因插入宿主的 DNA;癌基因是当行为异常时会导致癌症的基因。)只要癌基因保持静止,它们就是无害的。然而,当被致癌因子刺激激活时,它们可以将细胞转化为癌性生长。我们推断,如果这个假设是正确的,我们或许能够在正常细胞的 DNA 中找到 src 基因(劳斯肉瘤病毒的癌基因)。

然而,经过仔细检查,我们在脊椎动物中发现的基因被证明根本不是逆转录病毒基因。它是一个细胞基因,现在称为 c-src。这种结论最令人信服的证据来自发现 c-src 的蛋白质编码信息被称为外显子的几个独立域隔开,中间由称为内含子的区域分隔。这种类型的分裂配置是动物细胞基因的典型特征,而不是逆转录病毒基因的典型特征。除了内含子外,在鱼类、鸟类和哺乳动物中发现的 c-src 版本都与病毒基因 v-src 以及彼此密切相关。似乎脊椎动物 src 基因在漫长的进化时期中得以幸存下来,没有发生重大变化,这意味着它对于其持续存在的物种的福祉非常重要。

在迄今为止已鉴定的 17 个逆转录病毒癌基因中,已知有 16 个在脊椎动物物种的正常基因组中具有近亲。为了解释逆转录病毒癌基因与其正常细胞亲属之间显着的相似性,大多数病毒学家都接受了逆转录病毒癌基因是细胞基因副本的观点。似乎癌基因在不久前的某个时候被添加到预先存在的逆转录病毒基因组中。

从癌基因中学到的知识代表了第一次窥视长期以来掩盖癌症机制的幕后。从某种意义上说,第一次观察令人不安,因为似乎驱动癌细胞误入歧途的化学机制与正常细胞中起作用的机制并没有本质上的不同。这表明,制定合理的治疗策略可能仍然像今天一样令人苦恼。如果对于正常细胞的存活也需要相同的活动,那么发明阻止导致癌性生长的活动的方法将毫无用处。

无论癌基因的传奇如何结束,它都为每个关心癌症研究的人提供了一些教训。对远离人类关注的病毒的研究带来了研究人类疾病的强大工具。肿瘤病毒学在其未能找到人类癌症的大量病毒病原体后幸存了下来。现在的问题不是病毒是否会导致人类肿瘤(也许有时会),而是可以从肿瘤病毒学中学到多少关于人类肿瘤发生的机制。

 

大脑,作者:David H. Hubel(1981年诺贝尔奖得主)
发表于1979年9月

大脑是一种组织。它是一种复杂、错综复杂的组织——与我们已知的宇宙中的任何事物都不同——但它像任何组织一样,由细胞组成。它们的电信号和化学信号可以被检测、记录和解释,它们的化学物质可以被识别;构成大脑编织毡状结构的连接可以被绘制出来。简而言之,大脑可以像肾脏一样被研究。

在过去的十年中,神经解剖学的发展速度比之前的 50 年都要快,采用了更多新的和强大的技术。

这一系列进展中的最新进展是美国国家心理健康研究所的 Louis Sokoloff 几年前发明的脱氧葡萄糖技术。葡萄糖是神经元的燃料,细胞在活动时比休息时消耗更多的葡萄糖。放射性标记的脱氧葡萄糖被细胞吸收,就好像它是葡萄糖一样。例如,可以将化学物质通过静脉注射给实验动物,然后用声音模式刺激动物。然后对大脑进行显微镜检查,揭示参与听觉的大脑各个区域。最近,开发了一种称为正电子发射横断层扫描的新技术,可以从颅骨外部检测到脱氧葡萄糖或其他用正电子发射放射性同位素标记的物质的存在。这种有前景的技术使得可以在活体实验动物或人类中绘制活动大脑结构的图谱。

应用所有可用的技术,粗略而简略地研究单个结构中的连接,例如,大脑皮层或小脑的一部分,可能需要一到两名神经解剖学家花费五到十年的时间。有成就的神经解剖学家是一类特殊的人,他们通常具有强迫症,偶尔甚至有些偏执,在全世界范围内只有少数人。由于大脑由数百种不同的结构组成,因此很容易看出,仅仅了解大脑的布线仍然需要很多年。

在目前的阶段,对单个细胞的结构和工作原理有了合理的初步了解,神经生物学家就像一个了解电阻器、电容器和晶体管物理学的人,并且正在查看电视机内部。他无法开始理解机器作为一个整体是如何工作的,除非他了解这些元件是如何连接在一起的,并且至少对机器的用途、其子组件及其相互作用有一些了解。

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