在科学家们关于地球生命如何起源的推测中，蛋白质通常退居 RNA 分子之后。然而，一个新的计算模型描述了早期生物聚合物如何生长到足够长以折叠成有用的形状，这可能会改变这种状况。如果该模型成立，并且现在正在指导实验室实验进行验证，那么它可能会重新确立蛋白质作为原始自我复制生物分子的声誉。
对于研究生命起源的科学家来说，最伟大的先有鸡还是先有蛋的问题之一是：先出现的是蛋白质还是核酸，如 DNA 和 RNA？大约四十亿年前，基本的化学构件产生了更长的聚合物，这些聚合物具有自我复制和执行生命必需功能的能力：即存储信息和催化化学反应。在生命历史的大部分时间里，核酸负责前一项工作，蛋白质负责后一项工作。然而，DNA 和 RNA 携带制造蛋白质的指令，而蛋白质提取并复制这些指令作为 DNA 或 RNA。哪一个最初可以独自处理这两项工作？
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几十年来，最受青睐的候选者一直是 RNA——特别是自 1980 年代发现 RNA 也可以像蛋白质一样折叠并催化反应以来。后来的理论和实验证据进一步支持了“RNA 世界”假说，即生命起源于 RNA，而 RNA 可以催化更多 RNA 的形成。
但 RNA 也非常复杂且敏感，一些专家怀疑它是否能在前生物世界的恶劣条件下自发产生。此外，RNA 分子和蛋白质都必须采取长而折叠的链的形式才能发挥其催化作用，而早期环境似乎会阻止核酸或氨基酸链变得足够长。
肯·迪尔和伊丽莎维塔·古谢娃，来自纽约州立大学石溪分校，与加利福尼亚州劳伦斯伯克利国家实验室的罗纳德·祖克曼一起，在今年夏天的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上提出了一种可能的解决方案。作为模型，他们的模型非常简单。迪尔在 1985 年开发了该模型，以帮助解决“蛋白质折叠问题”，该问题涉及蛋白质中氨基酸序列如何决定其折叠结构。他的疏水-极性 (HP) 蛋白质折叠模型将 20 种氨基酸视为两种类型的亚基，他将其比作项链上不同颜色的珠子：蓝色、亲水珠子（极性单体）和红色、疏水珠子（非极性单体）。该模型可以将这些珠子的链按顺序沿着二维晶格的顶点折叠，很像将它们放置在棋盘的相邻方格上。给定珠子最终占据哪个方格取决于红色疏水珠子聚集在一起的趋势，以便它们可以更好地避开水。
迪尔是一位生物物理学家，他在 1990 年代一直使用这种计算来回答有关蛋白质序列的能量景观和折叠状态的问题。直到最近，他才想到将该模型应用于早期地球——以及从前生物化学到生物学的转变。“化学不是利己的，而生物学是，”迪尔说。“这种利己性的最初种子是什么？”
他认为答案在于可折叠聚合物，或称折叠体。使用他的模型，他生成了一组疏水性和极性单体的排列组合：长度最多为 25 个珠子的所有可能的红色和蓝色项链的完整分类。这些序列中只有 2.3% 折叠成紧凑的折叠体结构。而其中只有 12.7%——仅占原始集合的 0.3%——折叠成在其表面暴露疏水性红色珠子区域的构象。
这个区域可以作为漂浮在附近的序列的疏水部分的有吸引力的、粘性的着陆垫。如果单个红色珠子和红色尾链同时落在疏水区域上，则热力学有利于两个序列连接在一起。换句话说，该区域充当延长聚合物的催化剂，将这些反应速度提高多达十倍。迪尔说，尽管这种速率提高很小，但意义重大。
自催化折纸
大多数延长的聚合物只是继续前进。但少数最终折叠，甚至有些具有与原始催化剂一样的疏水区域。当这种情况发生时，具有着陆垫的折叠分子不仅继续形成越来越多的长聚合物，而且它们还可以最终构成所谓的自催化集合，其中折叠体直接或间接地催化自身副本的形成。有时，两个或多个折叠体可以进行相互催化，通过增强彼此形成的反应。尽管这种集合很少见，但这些分子的数量会呈指数增长，并最终接管前生物汤。“这就像点燃一根火柴并引发森林火灾，”迪尔说。
“这就是它的全部魔力，”他补充说，“一个小事件将其自身杠杆化为更大的事件的能力。”
而启动这个过程所需要的只是特定的疏水性和极性成分序列，他的模型可以预测这些序列。“迪尔的模型表明你只需要这两种性质，”维也纳大学理论化学家和荣誉教授彼得·舒斯特说。“这是一个美丽的理论结果。”
“它让人怀疑基于 RNA 世界假说的生命起源愿景，”美国宇航局计算天体生物学和基础生物学中心主任安德鲁·波霍里尔说。对他和其他一些科学家来说，蛋白质似乎是“更自然的起点”，因为它们比核酸更容易制造。波霍里尔认为，在生命最早的雏形中发现的信息存储系统不如现代细胞中基于核酸的系统先进。
“人们不喜欢蛋白质优先假说，因为我们不知道如何复制蛋白质，”他补充说。“这是一个试图表明，即使你不能像复制 RNA 那样真正复制蛋白质，你仍然可以建立和进化一个没有那种精确信息存储的世界。”
这种富含信息的肥沃环境可能随后变得更欢迎 RNA 的出现。由于 RNA 在自催化方面会更好，因此从长远来看，它会受到自然选择的青睐。“如果你从一个更简单的模型[如迪尔的模型]开始，像 RNA 这样的东西可能会在稍后出现，并且它将成为生产游戏中的赢家，”以色列魏茨曼科学研究所的一位基因组学研究员多隆·兰塞特说，他一直在研究他自己的基于简单化学的模型。
用类肽寻求证据
当然，这一切的关键在于实际实验。“所有追溯到 25 亿到 30 亿年前的事情都是推测，”德国明斯特威斯特伐利亚威廉大学分子进化教授埃里希·博恩伯格-鲍尔说。他将迪尔的工作描述为“真正的概念验证”。如果该模型真的要与 RNA 世界假说进行一场良好的战斗，那么它仍然需要针对其他理论模型和实验室的实验研究进行测试。否则，“这就像物理学家[假设]奶牛是完全弹性的球形物体的笑话，”德国马克斯·普朗克发育生物学研究所蛋白质进化系主任安德烈·卢帕斯说，他相信 RNA-肽世界，其中两者共同进化。“任何意义最终都来自经验方法。”
这就是为什么迪尔在PNAS论文上的合著者之一祖克曼已经开始从事一个他希望能够证实迪尔假说的项目。
二十五年前，大约在迪尔提出他的 HP 蛋白质折叠模型的时候，祖克曼正在开发一种合成方法来创建称为类肽的人工聚合物。他使用这些非生物分子来制造模拟蛋白质的材料。现在他正在使用类肽来测试 HP 模型的预测，方法是检查序列如何折叠以及它们是否会成为良好的催化剂。祖克曼说，在这个实验过程中，他和他的同事将测试数千个序列。
这肯定会是混乱和困难的。迪尔的 HP 模型高度简化，并且没有考虑到许多复杂的分子细节和化学相互作用，这些细节和相互作用是真实生活的特征。“这意味着我们将遇到模型无法看到的原子级现实，”祖克曼说。
其中一个现实可能是，一对折叠体将聚集而不是催化彼此的产生。对迪尔假说持怀疑态度的人担心，疏水区域会更容易相互作用，而不是与其他聚合物链相互作用。但根据波霍里尔的说法，聚集的可能性并不自动意味着迪尔关于需要这些疏水区域来启动自催化的说法是错误的。“现代酶不仅仅是光滑的球。酶包含有助于催化过程的裂缝，”他解释说。如果折叠体通过它们的着陆垫发生聚集，则由此产生的结构也可能具有这些特征。
“即使这看起来不太可能，科学也必须考虑所有假设，”博恩伯格-鲍尔补充说。“这就是迪尔正在做的事情。”
至少目前，RNA 世界假说仍然占据主导地位。尽管如此，迪尔和祖克曼对进一步的研究将产生什么结果仍然持乐观态度。迪尔计划使用该模型来研究有关生命起源的其他问题，包括遗传密码是如何以及为何产生的。祖克曼希望这项研究——除了证实（或驳斥）迪尔的计算结果外——还将帮助他制造可以用作药物输送工具、合成抗体或诊断工具的折叠体。
“这个模型为像我这样的实验人员提供了一个起点，”祖克曼说。“它提出了寻找这些原始催化剂、展示它们如何工作、并说：这可能真的发生过的挑战。”
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