1966年的电影《神奇旅程》向观众展示了一个大胆的纳米技术应用于医学的愿景：通过神秘的方法，一组勇敢的医生和他们的高科技潜艇被缩小到微小的尺寸，以便他们可以在受伤患者的血液中穿行，并清除他大脑中危及生命的血栓。在过去的40年里，在制造越来越小的复杂设备方面取得了巨大的进步，这让一些人相信，这种形式的医疗干预是可能的，微型机器人将很快在每个人的血管中穿梭。事实上，在某些圈子里，这种想法是如此认真地对待，以至于人们开始担心这种技术的阴暗面：自我复制的纳米级自动装置会不会失控并摧毁整个生物世界？
在我看来，大多数研究人员也认同，这些想法完全属于科幻小说的范畴。尽管如此，纳米技术仍有可能增强生物医学研究工具——例如，为发现药物或揭示在各种条件下细胞中哪些基因集处于活跃状态的实验提供新型标记。此外，纳米级设备可能在快速诊断筛查和基因测试中发挥作用，例如，旨在确定一个人对不同疾病的易感性或揭示患者癌症中哪些特定基因发生突变的测试。研究人员也在研究它们作为无创成像的改进造影剂和药物输送载体。这些新兴技术可能不像一个血小板大小的拉奎尔·韦尔奇用激光束炸开血栓那样上镜，但它们同样引人注目，因为相比之下，它们为患者和研究人员带来的好处是真实的。
纳米技术究竟如何做到所有这些事情？答案取决于人们的定义。可以说，所有的生物学都是纳米技术的一种形式。毕竟，即使是最复杂的生物也是由微小的细胞组成的，而这些细胞本身又是由纳米级的构成单元构成的：蛋白质、脂质、核酸和其他复杂的生物分子。但按照惯例，纳米技术一词通常仅限于由半导体、金属、塑料或玻璃等人工制造的结构。一些纳米尺度的无机结构——例如微小的晶体——已经商业化，特别是作为造影剂。
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磁性吸引
大自然本身提供了一个在生物背景下这种无机晶体有用性的美丽例证：不起眼的磁性趋向细菌（magnetic-sensing bacteria）。这种生物生活在水体及其泥泞的底部，仅在水或沉积物中的一个深度才能茁壮成长。在这个位置之上，氧气太丰富，不符合它们的喜好；之下，氧气又太稀少。一个偏离正确水平的细菌必须游回去，因此，像它的许多同类一样，这种微生物挥舞着鞭状尾巴来推进。但是，当重力基本上对其没有影响时，这个有浮力的细胞如何区分上下呢？
答案是，这种细菌内部固定着一条由大约 20 个磁性晶体组成的链，每个晶体的直径在 35 到 120 纳米之间。这些晶体共同构成了一个微型指南针。由于地球的磁场在大多数地方是倾斜的（它不仅指向北方，而且在北半球也指向下方，在南半球也指向上方），因此磁性趋向细菌可以沿着磁场线向上或向下移动到其所需的目的地。
这个指南针是天然纳米级工程的奇迹。首先，它是由完美的材料制成的——磁铁矿或硫铁矿，都是高磁性的铁矿物。使用多个晶体也不是偶然的。在非常小的尺度上，磁性颗粒越大，保持磁化的时间就越长。但是，如果颗粒变得太大，它将自发地形成两个磁化方向相反的独立磁畴。这种晶体几乎没有整体磁化强度，因此不能成为非常有效的指南针磁针。通过用尺寸恰好可以作为稳定的单个磁畴存在的晶体构建指南针，这种细菌充分利用了它铺设的每一丝铁。有趣的是，当人们为硬盘存储设计介质时，他们会遵循完全相同的策略，使用尺寸合适的磁性纳米晶体，使其既稳定又强大。
类似尺寸的人工磁性晶体可能很快会以一种新的方式为生物医学研究服务。两个研究小组，一个在德国，另一个在我的机构加州大学伯克利分校，正在探索使用磁性纳米粒子来检测特定的生物实体，例如导致疾病的微生物。
他们的方法，像当今应用的许多技术一样，需要合适的抗体，这些抗体可以与特定的目标结合。磁性粒子作为标记物被固定到选定的抗体分子上，然后将其应用于正在研究的样品。为了检测抗体是否已锁定其目标，研究人员会施加一个强磁场（暂时磁化粒子），然后使用能够检测探针发出的微弱磁场的敏感仪器检查标本。尚未与样品对接的标记抗体在溶液中快速翻滚，因此不会发出磁信号。但是，结合的抗体无法旋转，并且它们的磁性标签共同产生易于检测的磁场。
由于未结合的探针不会产生信号，因此这种方法无需通常用于此类分析的耗时的清洗步骤。这种实验技术所展示的灵敏度已经优于标准方法，并且预计设备的改进应很快将灵敏度提高数百倍。
尽管有这些优点，但磁性方法可能不会完全取代广泛使用的用荧光标签标记探针的做法，这种荧光标签通常是一种有机分子，当被特定颜色的光激发时会发出特征性的色调。颜色在各种诊断和研究程序中非常有用，例如当需要追踪多个探针时。
现代电子世界也充满了发光材料。例如，每个 CD 播放器都使用由无机半导体制造的固态激光二极管发出的光来读取光盘。想象一下，雕刻出一小片这种材料，大小与蛋白质分子相当。结果就是半导体纳米晶体，或者在业内称为量子点。与纳米级磁性晶体一样，这些微小的点可以为生物医学研究人员提供很多帮助。
顾名思义，量子点将其特殊属性归功于量子力学的奇异规则，这些规则将原子中的电子限制在某些离散的能级上。有机染料分子仅吸收具有适当能量的光子，使其电子从静止状态上升到其可用的较高能级之一。也就是说，入射光必须具有完全正确的波长或颜色才能完成这项工作。当电子回落到较低的能级时，该分子随后会发射一个光子。这种现象与体半导体中发生的情况截然不同，体半导体允许电子占据两个宽能带。这种材料可以吸收各种颜色的光子（所有那些有足够能量来跨越这两个能带之间间隙的光子），但是它们仅在一个特定的波长上发射光，该波长对应于带隙能量。量子点是中间情况。像体半导体一样，它们吸收所有能量高于带隙阈值的光子。但是量子点发射的光的波长（其颜色）非常依赖于点的大小。因此，一种类型的半导体材料可以产生一整套颜色不同的标签。
物理学家在 1970 年代首次研究了量子点，认为它们有朝一日可能会制造出新的电子或光学设备。很少有开创性的研究人员知道这些物体可以帮助诊断疾病或发现新药。而且，没有人会想到量子点的首批实际应用将会在生物学和医学领域。制造能够在生物系统中正常工作的量子点确实需要多年的研究，但它们现在已成为现实。
彩虹联盟
首批用于生物成像的商业量子点是通过结合我的实验室和麻省理工学院的 Moungi Bawendi 开发的技术创建的。如今，世界各地的生物医学研究人员和医院的临床病理学家都在广泛使用多色点。
与传统的染料分子相比，半导体纳米晶体具有多个优势。小型无机晶体可以承受比典型的有机分子多得多的激发和发光循环，有机分子很快就会分解。并且这种稳定性允许研究人员比现在能够实现的更长时间地跟踪细胞和组织中的活动。但是，半导体纳米晶体提供的最大好处不那么微妙——它们有更多的颜色。
生物系统非常复杂，通常必须同时观察多个组件。这种跟踪很难实现，因为每种有机染料都必须用不同波长的光激发。但是量子点可以标记各种生物分子，每种分子都具有不同大小（因此具有不同颜色）的晶体。而且由于所有这些晶体都可以用单个光源激发，因此可以一次性对其进行监控。
这种方法正在积极地进行中，但是量子点提供了更多有趣的可能。想象一下，一个小的乳胶珠子，其中充满了量子点的组合。例如，该珠子可以包含五种不同大小的点，或五种颜色，以及各种浓度。在珠子被照亮后，它会发出光，当光通过棱镜分散开时，会产生五条具有规定强度的不同光谱线——如果你愿意，可以称为光谱条形码。这种珠子可以产生大量的独特标签（可能数十亿个），每个标签都可以连接到由不同遗传构建模块序列组成的 DNA 分子。
利用这种类型的微珠，技术人员可以轻松地将样本中的遗传物质与已知DNA序列库进行比较，例如，如果研究人员想了解哪些基因在特定细胞或组织中处于活跃状态，就可以这样做。他们只需将样本暴露于整个微珠库，并读取与样本中的序列结合的文库DNA的光谱条形码。由于只有当遗传序列紧密匹配时（或者更准确地说，当一个序列与另一个序列互补时）才会发生结合，因此结果会立即揭示样本中遗传物质的性质。
半导体量子点应该很快就能以这种方式为生物医学研究人员服务，但它们并不是唯一可用于光学感应生物标本遗传组成的纳米结构。另一个例子来自西北大学的查德·A·米尔金和罗伯特·L·莱辛格的工作，他们开发了一种巧妙的方法来测试溶液中是否存在特定的遗传序列。他们的方案采用了镶嵌着DNA的13纳米金颗粒。
这里的诀窍是使用两组金颗粒。第一组携带与目标序列一半结合的DNA；第二组携带与另一半结合的DNA。具有完整目标序列的DNA很容易附着到两种类型的颗粒上，将它们连接在一起。因为每个颗粒都有多个DNA触手，所以携带目标序列的遗传物质片段可以将许多颗粒粘合在一起。当这些金点聚集时，它们的光学特性会发生显著变化，使测试溶液从红色变为蓝色。由于测试结果无需任何仪器即可轻松看到，因此这种系统可能特别适用于家庭DNA测试。
感受力的作用
在讨论生物纳米技术时，至少要简单地提到当今科学领域最热门的仪器之一——原子力显微镜。此类设备探测材料的方式与老式唱机读取唱片凹槽的方式相同：通过在表面上拖动一个尖点并检测由此产生的挠曲。然而，原子力显微镜的尖端比唱针细得多，因此它可以感知小得多的结构。遗憾的是，事实证明，为这些显微镜制造既精细又坚固的尖端非常困难。
解决方案出现在1996年，当时莱斯大学的研究人员将细长的碳纳米管固定在原子力显微镜的尖端，使其能够探测只有几纳米大小的样品。1998年，哈佛大学的查尔斯·M·利伯及其同事将这种方法应用于探测生物分子，提供了一种非常高分辨率的手段，可以在最基本的层面上探索复杂的生物分子及其相互作用。
但是，原子力显微镜可能很快就会应用于不仅仅进行基础科学测量。2000年，当时在IBM苏黎世研究实验室的詹姆斯·K·吉姆泽维斯基与IBM和巴塞尔大学的合作者表明，一系列微米级的臂，或称悬臂，很像原子力显微镜中使用的悬臂，可用于筛选样品中是否存在某些遗传序列。他们将短DNA链连接到悬臂的顶部。当携带互补序列的遗传物质与锚定链结合时，会引起表面应力，使悬臂发生细微的弯曲——仅几纳米——但足以被检测到。通过制造具有许多悬臂并用不同类型的DNA涂覆每个悬臂的设备，研究人员应该能够通过纳米机械手段快速测试生物样品中是否存在特定的遗传序列（现在基因芯片已经例行这样做），而无需标记。
这个例子，就像前面描述的其他例子一样，说明了纳米技术与医学实践之间的联系通常是间接的，因为许多新工作仅仅承诺更好的研究工具或诊断辅助手段。但在某些情况下，正在开发的纳米物体本身可能会被证明对治疗有用。例如，人们可以将药物封装在纳米级包装中，以复杂的方式控制药物的释放。
考虑一类称为有机树枝状聚合物的人造分子。二十多年前，位于米德兰的密歇根分子研究所的唐纳德·A·托马利亚制作了第一个这些有趣的结构。树枝状聚合物分子从内部到外部依次分支。它的形状类似于从一棵树上摘下许多枝条并将其戳入泡沫球中，使其向各个方向射出的样子。树枝状聚合物是大小与典型蛋白质相当的球状分子，但它们不像蛋白质那样容易分解或展开，因为它们用更强的化学键结合在一起。
就像成熟树木茂盛的树冠一样，树枝状聚合物包含空隙。也就是说，它们具有巨大的内部表面积。有趣的是，可以调整它们以具有一系列不同大小的空腔——这些空间非常适合容纳治疗剂。树枝状聚合物还可以被设计成将DNA转运到细胞中用于基因治疗，并且它们可能比另一种主要方法：基因改造病毒更安全。
其他类型的纳米结构具有较高的表面积，这些也可能被证明对将药物输送到需要的地方有用。但是，树枝状聚合物提供了最大的控制和灵活性。有可能设计出仅当存在适当的触发分子时才会自发膨胀并释放其内容的树枝状聚合物。这种能力将允许定制的树枝状聚合物仅在需要治疗的组织或器官中释放其药物负载。
其他即将出现的药物递送载体包括德国戈尔姆的马克斯·普朗克胶体和界面研究所的赫尔穆特·米瓦尔德正在研究的空心聚合物胶囊。响应某些信号，这些胶囊会膨胀或收缩以释放药物。同样有趣的是由娜奥米·哈拉斯及其在莱斯大学的同事发明的所谓的纳米壳。
纳米壳是涂有金的极小玻璃珠。它们可以被制成吸收几乎任何波长的光，但捕获近红外能量的纳米壳最受关注，因为这些波长很容易穿透几厘米的组织。因此，注射到体内的纳米壳可以使用强红外光源从外部加热。通过将其连接到由热敏聚合物制成的胶囊，可以使这种纳米壳在特定时间递送药物分子。只有当连接的纳米壳的温和加热导致其变形时，胶囊才会释放其内容物。
纳米壳设想的更引人注目的应用是在癌症治疗中。这个想法是将镀金球与特异性结合肿瘤细胞的抗体连接起来。理论上，充分加热纳米壳会破坏癌细胞，同时不损害附近的组织。纳米壳的临床试验的FDA批准正在等待中。
当然，很难确定纳米壳最终是否会实现其承诺。对于正在开发用于医疗用途的无数其他微型设备（其中包括由几十个碳原子制成的1纳米巴基球）也是如此。然而，今天正在研究的一些物体似乎很可能在不久的将来为医生服务。更令人兴奋的是，医生将利用纳米级构建模块来形成更大的结构，从而模仿生物的自然过程。这种材料最终可能会用于修复受损组织。关于这些大胆策略的研究才刚刚开始，但至少有一项事业已经表明这个概念是有价值的：构建支架以促进骨骼生长。西北大学的塞缪尔·I·斯图普正在率先使用合成分子进行这项研究，这些合成分子结合成纤维，骨细胞强烈倾向于粘附在这些纤维上。
未来还会出现哪些其他奇迹？尽管实现这些奇迹的方法远不明确，但清醒的纳米技术专家已经提出了 一些真正雄心勃勃的目标。国家纳米技术计划的重大挑战之一是找到检测仅有几个细胞大小的癌性肿瘤的方法。研究人员还希望最终开发出再生不仅仅是骨骼、软骨或皮肤的方法，还包括更复杂的器官，使用人工支架来引导接种细胞的活动，甚至可以指导各种细胞类型的生长。以这种方式替换心脏、肾脏或肝脏可能无法与《奇幻旅程》中的虚构技术相提并论，但认为这种医疗疗法实际上可能在不久的将来出现仍然令人无比兴奋。
作者
A. 保罗·阿利维萨托斯 是加州大学伯克利分校化学系的教授，他于1986年获得物理化学博士学位。阿利维萨托斯是美国科学促进会和美国物理学会的会士，他因其对纳米晶体的物理性质的研究而获得多项奖励。他是量子点公司的科学创始人，该公司现在是Invitrogen的子公司，致力于将半导体纳米晶体商业化为生物医学测试中的荧光标签。