一项新的研究表明，基因间发生的自发突变与基因内部的突变在自闭症中同样重要1。
该研究于5月27日发表在《自然·遗传学》杂志上，是首个着眼于自闭症患者全基因组中这些“非编码”突变影响的研究。
过去三年中，许多团队对自闭症患者的基因内部和基因之间的 DNA 进行了测序。然而，由于研究人员对这些基因片段知之甚少，因此梳理基因间成千上万的突变似乎几乎不可能。
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这项新研究通过使用机器学习方法克服了这一挑战。研究人员创建了一种算法，可以预测特定的非编码突变是否会改变任何基因的表达。它根据突变可能发生的可能性以及危害性，为每个突变分配一个分数。
普林斯顿大学新泽西分校整合基因组学教授、共同主要作者奥尔加·特罗扬斯卡娅说：“这里独特的方法是，我们不仅仅是计算突变，而是使用基于深度学习的框架来研究它们的调控影响。” “并非所有突变都是平等的，也并非所有影响都是平等的。”（特罗扬斯卡娅还在西蒙斯基金会（Spectrum的母公司）任职。）
专家表示，该研究的优势在于它着眼于整个基因组的自发突变。
芝加哥大学遗传学助理教授何鑫指出，先前分析非编码突变的努力集中在某些区域，通常是离基因最近的区域，他没有参与这项研究。
何鑫说：“在这里，仅在全基因组范围内，您就可以看到清晰的信号。” “这是一个非常令人印象深刻的结果。”
结合影响：
特罗扬斯卡娅的团队及其同事分析了来自 1,790 个家庭的 7,097 个全基因组，这些家庭中有一个孩子患有自闭症，但父母和至少一个兄弟姐妹未受影响。他们在自闭症儿童中发现了数以万计的自发突变，但在未受影响的兄弟姐妹中也发现了大致相同的数量。他们创建的算法预测突变破坏控制基因表达的基因组区域的可能性。
然后，该团队搜索了人类基因突变数据库，以检查是否有任何突变与疾病有已知联系或倾向于出现在对照组中。他们将所有这些信息汇总在一起，为每个突变生成一个影响评分。
研究人员发现，平均而言，自闭症儿童的非编码突变的影响评分高于其未受影响的兄弟姐妹。
总体而言，分析表明，此类突变占自闭症儿童病情的 4.3%；相比之下，基因内部的有害突变占 5.4%。
该团队还评估了突变对信使 RNA (mRNA) 的影响，信使 RNA 是基因和蛋白质之间的中介。他们发现，在自闭症儿童中，破坏 mRNA 的突变比影响 DNA 的突变具有更大的影响。
华盛顿州立大学斯波坎分校生物医学科学助理教授露西娅·佩肖托说：“这是一个值得跟进的有趣事情”，她没有参与这项研究。“我认为自闭症领域的很多人实际上并没有将 RNA 加工视为重要的途径。”
研究人员发现，自闭症儿童中高影响非编码突变最接近的基因倾向于在大脑组织中表达。
英国牛津生物技术公司 Genomics plc 的首席科学官杰弗里·巴雷特说：“很高兴看到多条证据支持这样一种观点，即获得自闭症和其他神经发育障碍的一种方法是影响发育中的大脑中的非编码调控元件”，他没有参与这项研究。
相邻基因也倾向于参与自闭症中改变的过程，例如神经元信号传导或基因调控——与编码突变破坏的途径相同。
该团队还评估了高影响突变对培养细胞中基因表达的影响。在大多数情况下，他们发现，突变似乎会改变基因的表达。
该算法名为 DeepSEA，在线可用。特罗扬斯卡娅及其同事正在将他们的方法应用于患有其他疾病（如先天性心脏病）的个体的全基因组。