基因组中“暗物质”片段提出的难题——没有明显功能的漫长而曲折的 DNA 链——已经困扰科学家十多年了。现在，一个团队终于解开了这个谜团。
这个难题的中心是那些不编码蛋白质，但在广泛的动物物种中却保持相同的 DNA 序列。通过删除一些这些“超保守元件”，研究人员发现这些序列通过微调蛋白质编码基因的表达来指导大脑发育。
1月18日发表在《细胞》杂志上的研究结果，可能有助于研究人员更好地理解神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。它们也验证了科学家的假设，这些科学家推测，尽管研究人员对所有超保守元件的功能知之甚少，但它们对生命至关重要。
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“人们告诉我们应该等到我们知道它们的作用后再发表。现在我就想，伙计，弄清楚这件事花了 14 年，”斯坦福大学加利福尼亚州基因组学家吉尔·贝耶拉诺说，他于 2004 年描述了超保守元件。
当什么都没发生时
贝耶拉诺和他的同事最初注意到超保守元件，是因为他们将人类基因组与小鼠、大鼠和鸡的基因组进行比较时，发现了 481 段 DNA 在这些物种中极其相似。这令人惊讶，因为 DNA 会代代相传地发生突变——而这些动物谱系已经独立进化了长达 2 亿年。
编码蛋白质的基因往往突变相对较少，因为如果这些变化破坏了相应的蛋白质，并且动物在繁殖前死亡，则突变的基因不会传递给后代。根据这种逻辑，一些基因组学家怀疑自然选择也同样淘汰了超保守区域的突变。他们认为，即使这些序列不编码蛋白质，它们的功能也一定非常重要，以至于不能容忍任何缺陷。
但这个假设在 2007 年遇到了障碍，当时一个团队报告说敲除了小鼠中的四个超保守元件——并发现这些动物看起来很好，并且繁殖正常。“这太令人震惊了——那些小鼠本应该死了，”加利福尼亚州劳伦斯伯克利国家实验室的基因组学家黛安·迪克尔说，《细胞》杂志研究的第一作者。
更仔细地观察
迪克尔和她的同事使用基因编辑工具 CRISPR-Cas9 重新审视了这个问题。在小鼠中，他们删除了四个超保守元件——单独和以各种组合方式——这些元件位于 DNA 区域内，这些区域也包含对大脑发育重要的基因。同样，这些小鼠看起来还可以。但是，当研究人员解剖这些啮齿动物的大脑时，他们发现了异常。
缺少某些序列的小鼠，其脑细胞数量异常偏低，这些脑细胞与阿尔茨海默病的进展有关。而那些被编辑掉另一个超保守元件的小鼠，其前脑中参与记忆形成的部分以及癫痫症都存在异常。“正常情况下它看起来像刀片，但在这些小鼠中，刀片是弯曲的，”迪克尔说。
她认为，由此产生的认知缺陷会危及野外的小鼠。因此，这些超保守区域的变异不会在种群中传播，因为受影响的个体在繁殖方面的成功率不如未受影响的个体。
未来的研究可能会探索患有阿尔茨海默病、痴呆症、癫痫或其他神经系统疾病的人，是否在这些被忽视的非编码序列中存在突变。尽管许多其他超保守序列的功能仍然未知，但贝耶拉诺相信它们也将被证明是必不可少的。但他仍然对某些序列中高达 100% 的保守程度感到困惑，因为生物学通常可以容忍微小的变异。“谜团仍然摆在桌面上，”贝耶拉诺说。
本文经许可转载，并于 2018 年 1 月 18 日首次发表。