在过去的数十亿年中，生命一直使用狭窄的词汇。现在，研究人员打破了这些规则，在生物学有限的词典中添加了额外的字母。
加利福尼亚州拉荷亚斯克里普斯研究所的化学家弗洛伊德·罗姆斯伯格和他的同事操纵了大肠杆菌细菌细胞，将两种外来的化学碱基或字母掺入到它们的 DNA 中。然后，细胞利用这些信息将非天然氨基酸插入到荧光蛋白中。
生物体自然地使用四种碱基编码可遗传信息：腺嘌呤 (A)、胸腺嘧啶 (T)、胞嘧啶 (C) 和鸟嘌呤 (G)。这些碱基对形成 DNA 双螺旋的支柱，不同的三字母序列编码构成活细胞中蛋白质的 20 种氨基酸中的每一种。这项新工作首次表明，非天然碱基可用于在活细胞内制造蛋白质。
支持科学新闻业
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻业 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保关于塑造我们当今世界的发现和想法的有影响力的故事的未来。
罗姆斯伯格说，这项成就表明，合成生物学——一个专注于赋予生物体新特征的领域——可以通过改造生命最基本的方面来实现其目标。“没有任何生物系统像信息存储和检索那样基本，并且与我们自身息息相关，”他说。“我们所做的是设计一个新的部分，它可以与现有部分并排运行，并且可以完成它们所做的一切。”
字母表扩展
几个团队正在尝试扩展遗传密码。四种天然 DNA 碱基可以排列成 64 种不同的三字母组合，称为密码子，它们指定氨基酸。但是，这种代码中的冗余——例如，CGC、CGA、CGG 和 CGT 都代表氨基酸精氨酸——意味着生命所需的几乎所有蛋白质都仅由 20 种氨基酸组成。
包括马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的遗传学家乔治·丘奇在内的研究人员正在努力重新利用冗余密码子来指定新的氨基酸。罗姆斯伯格的研究小组正在探索一种不同的策略：在 DNA 中添加全新的碱基对。从理论上讲，这将大大增加可能的密码子数量，使细胞能够利用 100 多种额外的氨基酸。
尽管丘奇仍然认为他自己的方法对于大多数应用来说更实用，但他将这项新工作描述为“探索生命基本构建基石的里程碑”。
研究人员在 1960 年代初期首次设想了扩展的遗传字母表。第一个重大成功发生在 1989 年，当时由时任瑞士苏黎世联邦理工学院化学家史蒂文·本纳领导的团队锻造了含有胞嘧啶和鸟嘌呤修饰形式的 DNA 分子。正如本纳所称，这些“有趣的”DNA 字母可以在试管反应中复制并制造 RNA 和蛋白质。
更有趣的 DNA
在过去的二十年中，罗姆斯伯格的团队制造了数百个甚至更有趣的 DNA 分子。与 DNA 中的传统碱基对以及本纳团队制造的碱基对（它们通过共享氢原子结合在一起）不同，这些外来碱基由于它们在水中的不溶性而粘合在一起，这在很大程度上模仿了油脂滴在水中聚集的方式。
然而，为了在活细胞中发挥作用，外来碱基对需要与天然碱基并排存在，而不会干扰 DNA 的形状或破坏基本任务，例如忠实复制 DNA 并将其转录为信使 RNA（DNA 和蛋白质之间的中间分子）的过程。2014 年，罗姆斯伯格的实验室报告了一项突破：一种大肠杆菌菌株，其 DNA 环中包含单个非天然碱基对。“外星 DNA”由称为 dNaM 和 d5SICS（分别称为 X 和 Y）的化学物质制成。但是细胞分裂缓慢，并且随着时间的推移倾向于丢失其外来 DNA。
在今年早些时候发表的一篇论文中，罗姆斯伯格的团队创建了一种更健康的半合成大肠杆菌，它不会那么容易地排斥其外来 DNA（在这个版本中，d5SICS 被一种形状相似的化学物质 dTPT3 取代）。然而，正如 2014 年报道的那样，该菌株也缺乏使用其新密码子的能力。
在 11 月 29 日《自然》杂志报道的最新研究中，该团队创造了健康的细胞，这些细胞最终可以运用它们的外来 DNA。在单独的实验中，细胞将两种非天然氨基酸（称为 PrK 和 pAzF）掺入到发出柔和绿光的蛋白质中。外来碱基和氨基酸都被喂给细胞，任何以某种方式逃脱实验室的生物体都将无法产生它们。为了使细胞能够使用这些新成分，研究人员创建了称为 tRNA 的分子的修饰版本，这些分子用于读取密码子并将适当的氨基酸运送到细胞的蛋白质工厂——核糖体。
新的氨基酸没有改变绿色荧光蛋白的形状或功能。但是罗姆斯伯格说，“既然我们现在可以存储和检索信息，那就用它做点什么吧。”在他的未发表的工作中，他的团队已将外来碱基对插入到与抗生素耐药性相关的基因的关键位点中。失去外来 DNA 的细菌对青霉素相关药物变得敏感。
糖果店
罗姆斯伯格在拉荷亚创办了一家名为 Synthorx 的生物技术公司，该公司正试图将非天然氨基酸掺入到蛋白质药物中，例如 IL-2，一种调节白细胞数量的蛋白质。这种方法可用于设计更容易被细胞吸收的药物，例如，毒性较小或分解更快的药物。蛋白质也可以被设计成具有传统氨基酸所缺乏的特性，例如强烈吸引电子的能力。“这就像一个孩子在糖果店里，”罗姆斯伯格说。但在这种情况下，“这个孩子花了 20 年时间幻想进入那家糖果店。突然间我在想我可以得到什么样的糖果。”
由本纳和新加坡生物工程与纳米技术研究所的生物化学家平尾一郎领导的团队已经开发出使用外来 DNA 编码非天然氨基酸的试管系统。但平尾认为转向活细胞具有优势。他说，使用细菌细胞可以更大规模、更廉价地生产含有非天然氨基酸的蛋白质。将该技术引入真核细胞也将允许开发新的抗体药物。
然而，现在位于佛罗里达州盖恩斯维尔附近应用分子进化基金会的本纳认为，由于罗姆斯伯格的系统依赖于相对较弱的疏水力来将外来碱基对结合在一起，因此其工业应用的潜力可能受到限制。本纳说，细胞可能容忍罕见的外来碱基，但“人们根本无法用它们构建整个遗传系统”。
罗姆斯伯格和他的同事现在正在努力进一步扩展他们的遗传字母表。罗姆斯伯格说，到目前为止，该团队已经确定了 12 个包含 X 和 Y 并且可以发挥作用的密码子，但“还有很多工作要做”。
本文经许可转载，并于首次发表于 2017 年 11 月 29 日。