2007年，当亚历杭德拉还是一个16岁的少女时，她和所有同龄女孩一样有着美好的憧憬。她在麦德林的一所中学读书，麦德林是哥伦比亚最大的城市之一。除了功课，她尽可能多地挤出时间与朋友们在城市里最喜欢的地方闲逛。
然后，她的母亲约兰达开始失忆。这位安静而认真的女士会向来访者问好，但片刻之后，她会再次重复同样的问候——一次又一次。到了40多岁，约兰达患上了早发性阿尔茨海默病。对于亚历杭德拉来说，这意味着她的青春期结束了。不管她愿不愿意，她都必须承担起全职照顾她日益无助的母亲的主要责任。
现在24岁的亚历杭德拉，已经搬到了附近的科帕卡瓦纳市，她与姑姑和两个叔叔、九岁的女儿露娜以及17岁的妹妹卡罗琳娜住在一套楼上的混凝土公寓里，卡罗琳娜从高中辍学来帮忙。她的母亲已经不能说话也不能走路了；她大部分时间都弯腰坐在椅子上。她的一个叔叔，51岁，也患有痴呆症。
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女孩们每天为两位阿尔茨海默病患者做饭。她们通过管子喂母亲和阿尔贝罗叔叔。她们用手给他们洗澡，并把他们抱到床上。她们日复一日地重复着同样的 routine，生日或节假日也不例外。“我曾抱有希望，”亚历杭德拉说。“我曾有计划。我想学习。我想成为一名护士。很多计划我都无法实现……我已经觉得自己变老了。”
早在她母亲被正式诊断出来之前，亚历杭德拉就预感到了自己的命运。她还记得小时候，她看到母亲照顾患有阿尔茨海默病的祖母。在这个世界的这个角落，许多人都有亚历杭德拉的经历。她和她的家人是哥伦比亚安蒂奥基亚省26个大家庭中5000多名成员之一，他们患上罕见遗传性阿尔茨海默病的风险很高。Paisa，是导致这种疾病的突变的标签，是安蒂奥基亚人的地区昵称。这种突变位于14号染色体上，可以追溯到16世纪的征服者时代。当从母亲或父亲那里遗传到一个变异基因副本时，孩子肯定会在很小的时候就患上这种疾病。
家族性阿尔茨海默病，正如这种疾病的形式所称，仅占全球3500多万阿尔茨海默病病例的约1%。 （由于朱丽安·摩尔在电影《依然爱丽丝》中饰演一位患有早发性阿尔茨海默病的女性并获得奥斯卡奖，这种疾病最近获得了很高的公众关注度。）然而，在麦德林附近的大家庭中，这种情况却惊人地普遍。 Paisa 突变存在于 26 个家庭的 5000 多名成员中的 20% 以上。携带者很可能在 50 岁之前患上该疾病。
安蒂奥基亚人患阿尔茨海默病的高可预测性现在已经开始引起世界各地专家的关注。多年来，开发阿尔茨海默病疗法的多次尝试都以失败告终。科学家们对一种又一种药物的失败感到沮丧，他们得出的结论是，一旦症状出现，阻止疾病进展可能为时已晚。相反，他们已经开始关注预防。与其治疗已经出现痴呆症迹象的人，不如给仍然健康的人服用候选药物，然后不断检查他们是否保持健康或发展成阿尔茨海默病。
在普通人群中进行此类试验将是耗时且昂贵的，因为很难预测疾病何时或是否会发展——哥伦比亚家庭不存在这些不确定性。携带致命突变的家庭已被招募参加临床试验，以测试一种药物是否可以预防阿尔茨海默病。几个世纪以来，他们一直生活在这种疾病的残酷现实中，他们已经成为寻找预防性治疗方法的关键环节。
愿景
对抗阿尔茨海默病的重点转向预防，这建立在近年来该疾病研究最重要的进展之上。正在进行的临床试验正在部署磁共振成像和正电子发射断层扫描——结合脊髓穿刺的脑部扫描，以寻找阿尔茨海默病的明显迹象。利用这些技术，研究人员可以观察到注定要患痴呆症的人的大脑变化，有时甚至在正式诊断出该疾病的几十年之前。
这些新工具可以帮助确定，如果一种药物（甚至是一种在之前的测试中失败的药物）在患者变得健忘之前多年使用，将会发生什么。如果与阿尔茨海默病相关的大脑变化没有在扫描中显示出来——并且患者没有表现出任何认知变化——那么该药物可能有助于延缓该疾病。 Paisa 突变使安蒂奥基亚中年人患阿尔茨海默病的可预测性，助长了招募他们参加临床试验以测试预防策略的日益增长的兴趣。
弗朗西斯科·洛佩拉是这项探索中的关键人物，他是一位 63 岁的神经学家，早在任何人认为安蒂奥基亚的家庭对阿尔茨海默病研究很重要之前，他就开始研究这些家庭。洛佩拉在亚鲁马尔度过了他的青少年时代，许多携带 Paisa 突变的家庭都来自这个小镇。他记得他小时候的邻居，他们在中年时患有痴呆症。在 20 世纪 80 年代末在比利时完成博士后工作后，他确信，如果他留在哥伦比亚从事研究，他可以取得比留在欧洲研究机构追求事业更大的成就。那时，他已经找到了第一个他怀疑患有遗传性疾病的家庭。 1987 年，他回到哥伦比亚，在安蒂奥基亚大学担任神经学家，并继续他对早发性阿尔茨海默病家庭的研究。
如今，洛佩拉是该大学神经科学小组的负责人，几十年来，他已经建立了 26 个受影响家庭的广泛族谱。他的研究遇到了许多障碍，如果他留在欧洲，就不会遇到这些障碍。为了与各大家庭保持日常联系，有时需要军事护航队才能通过哥伦比亚军队和游击队持续战斗的地区。大约 15 年前的一段时间，甚至变得太危险而无法出行。
最初对看似患有遗传性阿尔茨海默病家庭的好奇心，演变成了一项全面的研究工作。 1995 年，洛佩拉与当时在哈佛医学院的肯尼斯·S·科西克、圣路易斯华盛顿大学的艾莉森·戈特和其他美国研究人员一起，确定了 14 号染色体上基因中 Paisa 突变的精确位置。
新的预防重点源于在阿尔茨海默病患者身上测试的潜在疗法的压倒性失败率。从 2002 年到 2012 年的 413 项临床试验中，超过 99% 的试验失败了。少数获得监管部门批准的药物有时可以暂时缓解症状，但最终它们无法阻止记忆力或其他认知能力的丧失。
这种缺乏成功迫使制药公司和学术研究人员考虑在患者仍然健康时进行临床试验。目前的想法认为，当阿尔茨海默病的最早症状出现时，神经元可能已经开始死亡，从一个脑细胞到另一个脑细胞的交流链接不再起作用。当记忆问题开始出现时，可能没有任何药物能够将患者从疾病中拯救出来。
26 个哥伦比亚大家庭非常适合研究预防性治疗，因为他们中 1000 多名 Paisa 突变携带者提供了一个足够大的潜在研究参与者群体，可以在临床试验中获得有意义的结果。而且由于家族性阿尔茨海默病在这个群体中是如此可预测，研究人员可以倒推 10 到 15 年来计算何时开始给药以阻止该疾病。
这些大家庭的存在获得了足够的关注，引起了凤凰城班纳阿尔茨海默病研究所的兴趣，然后在 2010 年将该群体带到主要制药公司面前，说服他们考虑预防试验。班纳与基因泰克和安蒂奥基亚大学合作，对 crenezumab 进行试验，这是一种单克隆抗体，旨在结合并帮助去除大脑中的有毒 β-淀粉样蛋白片段。这项工作已获得基因泰克、班纳阿尔茨海默病基金会和美国国立卫生研究院超过 1 亿美元的资助。
试验
该试验被称为阿尔茨海默病预防倡议，在几个方面都是不寻常的。它是在波士顿或旧金山的主要医疗中心的“安全范围”之外进行的。洛佩拉和安蒂奥基亚大学都没有任何临床试验的先验经验——更不用说制定仍在不断完善的测试方案来确定一种药物是否能有效阻止一种疾病，在某些情况下甚至在症状出现前 15 年。 “通常没有人相信你可以在拉丁美洲完成这种雄心勃勃的项目，”洛佩拉说。班纳“信任我们，这非常幸运，因为我们已经表明我们可以认真地与他们合作。而且这个项目之所以能够成功启动，正是因为这种信任。”
2013 年底，研究团队开始给研究参与者用药，他们中的大多数人都在 30 多岁和 40 多岁。仍在招募更多参与者，但最终目标是皮下注射药物给 100 名 Paisa 突变携带者。 （还有两个安慰剂组，由 100 名携带者和 100 名非携带者组成。）每个受试者将接受为期五年的测试期。脑部扫描和脊髓穿刺将确定该药物是否阻止了 β-淀粉样蛋白的积聚。心理测试将寻找认知能力下降的迹象。
如果发现 crenezumab 改变了疾病的进程，那将构成阿尔茨海默病医学的突破。然后将开始试验，以确定该药物是否对没有 Paisa 突变但脑部扫描显示病理变化最近才开始发生的健康老年人有效。
洛佩拉和他的同事们在过去几十年中与 26 个受影响家庭建立的长期关系，是招募和留住患者参加试验的关键。洛佩拉，留着长长的、中间分界的灰白色头发，给与家庭成员的交往带来了慈爱的形象。去年 11 月，当他得知一些访问麦德林的记者计划公布他们遇到的患者的姓氏时，他坚决反对，即使他们已经获得了许可。洛佩拉解释说，这样做可能会玷污一个家族的声誉，即使是对于那些不携带突变的人来说也是如此。那么，家庭成员可能很难获得保险或找到结婚对象。
哥伦比亚的家庭，他们对患病亲属的记忆可以追溯到好几代人以前，全心全意地接受了这项试验。基因泰克公司该项目负责人 Shehnaaz Suliman 预计，试验参与者（其中许多人必须长途跋涉才能到达医院）比在美国或欧洲进行的试验中的普通受试者更有可能按时出现接受 routine 药物注射。
安蒂奥基亚居民（如雨果）的信念可能加强了她的这种观点。雨果是一位 40 岁的人，去年 11 月还在埃尔雷蒂罗镇为富有的业主照料马匹。雨果每两周前往 20 英里外的麦德林接受治疗：crenezumab 或安慰剂。他和管理注射的医务人员都不知道是哪一种。
即使他最终被分到安慰剂组，雨果也表示他理解为什么这些临床试验很重要。他的父亲和祖父死于阿尔茨海默病，他的四个叔叔（其中两个已经去世）也患有这种病。雨果记得他的父亲一旦发病，就会整天痴迷地擦亮家人的鞋子，如果他一秒钟看不到妻子，就会变得非常焦虑。“这很艰难，”雨果说。“这是一个由来已久的遗产，你必须面对它。”
这些试验为雨果和他的亲戚们带来了一线希望。“我们做得很好，因为，在洛佩拉医生的帮助下，我们希望这些治疗能够取得积极成果，并且可能为我们的孩子找到治疗方法。”说话时，雨果坐在马厩附近一个野餐区的长椅上。狗叫声很大。他用一只胳膊挽着他的一位侄女，这位侄女又挽着她身旁姐姐的胳膊。
尽管背负着家族病史的重担，但在一个阴沉的十一月天聚集在一起的雨果和几位家庭成员似乎是心理韧性的典范。他们互相打趣，说对方忘记了一些小细节，以及这可能标志着疾病的早期迹象。我问雨果的妹妹，47 岁的古迪拉，她也参加了试验，她是否担心患上痴呆症。“说实话，不担心，”她毫不犹豫地说。“该担心的人是将来要照顾我的人”——这个回答引来一阵长时间的哄堂大笑。
哥伦比亚试验是否对携带 Paisa 突变的人有帮助的第一个迹象将在 2018 年出现——试验将于 2021 年结束。crenezumab 没有保证。它在 2014 年年中在美国针对轻度至中度阿尔茨海默病患者的临床试验中失败了。对结果的进一步分析表明，它可能在疾病的早期阶段提供了一些益处。正因如此，研究人员正在推进哥伦比亚试验，以确定如果在首次症状出现之前很久就给药会发生什么。
即使 crenezumab 在哥伦比亚失败，一切可能也并非都完了。该试验是对 30 年前提出的 β-淀粉样蛋白假说的最佳检验，该假说认为有毒蛋白质片段是阿尔茨海默病病理的原因。如果该试验没有显示出对雨果、古迪拉和 26 个家庭的其他成员有任何益处——并且如果美国刚刚开始的其他预防试验也失败了，那么科学研究机构将不得不开始将其注意力转向 β-淀粉样蛋白假说的可能替代方案。他们可能需要测试试图对抗除 β-淀粉样蛋白以外的有毒蛋白质积聚的药物，他们也可能寻找保护神经元或处理脑部炎症生化过程的化学物质。
即便如此，在麦德林建立的用于进行 crenezumab 临床试验的基础设施可能仍然可以用于其最初的目的，即检查预防该疾病的新方法。在 Paisa 突变组中预测特定患者何时会患病的能力，可能继续成为未来试验药物研究人员的宝贵资产。麦德林现在正在成为调查阿尔茨海默病的主要国际中心——以及一个可能取得重大突破的场所——这种地位可能会持续多年。
这座城市可能具有持续的影响力，因为这些家庭的社会结构——以及父母、祖父母、叔叔和姑姑患痴呆症的现实——可能会继续吸引参与者参加临床试验。此外，家庭成员表现出照顾病人的天性，这与美国和欧洲过于普遍的非人性化医疗形成对比。雨果记得带着父亲在街区附近散步，拉着他的手以确保他不会走失，然后找不到回家的路。
紧密的家庭结构确保了一位农村劳动者，通常在亲戚的陪同下，每两周都会可靠地出现在医院接受药物或脑部扫描。“征服者的诅咒”可能会变成发现一项关键医疗进步的“伪装的祝福”，这项进步可以使全球数百万注定要被诊断出患有可怕疾病的人受益。