美国食品和药物管理局 (FDA) 昨天批准了 18 年来首个治疗阿尔茨海默病的新药，这受到了寻求对抗顽疾希望的一些患者的欢迎。但对于许多研究人员来说，这既是一个惊喜，也是一个失望。
Aducanumab — 由马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司渤健开发 — 是首个获批的旨在治疗神经退行性疾病的可能病因，而不仅仅是症状的药物。但该批准引发了关于该药物是否有效的激烈辩论。许多专家，包括一个由神经学家和生物统计学家组成的独立小组，都建议 FDA，临床试验数据并未最终证明 aducanumab 可以减缓认知能力下降。
一些研究人员警告说，FDA 转而依赖另一种活性衡量标准，这开创了一个危险的先例。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道： 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保未来能够继续发布关于塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的报道。
目前的阿尔茨海默病药物仅针对疾病症状，例如将记忆力减退延迟几个月。Aducanumab 清除了大脑中一种名为淀粉样蛋白 β 的蛋白质团块，一些研究人员认为这是阿尔茨海默病的根本原因。这种理论被称为淀粉样蛋白假说。FDA 批准该药物是基于其降低大脑中这些斑块水平的能力。
“这是一个非常脆弱的理由来做出批准决定，”宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学记忆中心老年病学家和联合主任 Jason Karlawish 说。Karlawish 说，尽管淀粉样蛋白假说在过去几十年中占据主导地位，但将斑块水平降低与认知能力改善联系起来的证据“充其量是微乎其微的”。
“绝望应该推动科学研究的资金投入，而不是驱动我们解释科学的方式，”他说。
迫切的需求
但一些患者群体迫切需要任何可能抵消这种无法治愈的进行性疾病影响的东西。估计表明，全球有 3500 万人患有这种痴呆症。
伊利诺伊州芝加哥市患者权益倡导组织阿尔茨海默病协会的首席科学官 Maria Carrillo 在一份声明中说：“历史告诉我们，批准新类别中的首个药物会激发该领域活力，增加对新疗法的投资，并鼓励更大的创新。”“我们充满希望，这仅仅是一个开始——无论是对于这种药物还是对于更好的阿尔茨海默病疗法而言。”
其他人则担心，批准会产生相反的效果——阻碍研究工作。Karlawish 怀疑阿尔茨海默病患者可能会开始退出正在进行的临床试验以服用 aducanumab。其他人担心药物开发商可能会放弃其他靶点。一些科学家表示，如果证明降低淀粉样蛋白活性足以赢得监管部门的批准，那么这可能会阻止开发商专注于患者所需的大认知益处。
德克萨斯大学圣安东尼奥分校的神经生物学家、淀粉样蛋白假说的怀疑论者 George Perry 说：“这将使研究界倒退 10-20 年。”
“有问题的数据集”
Aducanumab 是一种静脉输注抗体，是旨在解决淀粉样斑块的一长串治疗候选药物中的最新一种。但是，尽管迄今为止每种此类药物都未能改善认知能力，但人们仍然对淀粉样蛋白 β 是否是正确的药物靶点，以及研究人员是否正在测试最佳治疗候选药物、正确剂量或合适患者提出疑问。
英国痴呆症研究所所长 Bart De Strooper 说：“大多数淀粉样蛋白试验的问题在于它们没有证伪任何东西。”“它们只是证明，一种药物以其应用方式无效。”
研究人员现在的担忧集中在 aducanumab 在临床试验中动荡的过程以及由此产生的数据集上，该数据集是不完整的且未公开的。
FDA 的批准是基于两项 III 期试验的数据。2019 年 3 月，研究人员在这些针对早期阿尔茨海默病患者进行的试验正在进行时查看了中期数据。他们得出结论，这些试验不太可能成功，渤健提前中止了两项试验。
但几个月后，这家生物技术公司将该抗体从悬崖边拉了回来， 在更仔细地检查数据后。渤健的重新分析显示，在接受最高剂量 aducanumab 的患者子集中，认知能力下降在统计学上显着减缓。Aducanumab 在该试验中以较低剂量使用时未显示出相同的益处，并且在另一项试验中以任何剂量均未显示出益处。
对于南加州大学阿尔茨海默病治疗研究所所长 Paul Aisen 来说，数据的总体性支持批准。“我个人的观点是，aducanumab 是一种有效的疗法，”为渤健提供咨询的 Aisen 说。“但这确实是一个有问题的据数据集。这是一个非常令人担忧的情况，”他承认。
这些紧张关系在去年 11 月 FDA 召开的讨论试验数据的会议上显现出来。一个由专家组成的独立小组向 FDA 提供咨询意见，评估了数据，并强烈反对渤健的断言，即部分阳性试验结果比阴性结果更重要。华盛顿大学的生物统计学家 Scott Emerson 是该小组的成员，他称这种方法类似于“用霰弹枪射击谷仓，然后在弹孔周围画一个靶子”。
数据还显示，aducanumab 也具有不可忽略的副作用。在两项 III 期试验中，约 40% 的接受治疗的患者出现脑肿胀。这些患者中的大多数没有出现与肿胀相关的任何症状，但他们需要定期进行脑部扫描以避免危险的并发症 — 这对患者、神经科医生和医疗保健系统来说都是一种负担。
在 11 月的会议上，11 名专家组成员中有 10 名最终投票认为，所提供的数据不能被视为 aducanumab 有效性的证据；另一名弃权。本周，FDA 得出了相反的结论。
批准后试验
作为 FDA 批准的条件 — 该批准依赖于该机构的“加速批准”计划 — 渤健现在必须进行一项“上市后”试验，以确认该药物可以改善认知能力。它尚未发布有关该试验何时以及如何进行的详细信息。渤健有长达九年的时间来完成这项试验。
这让行业观察家感到担忧。“经验表明，依靠加速批准来收集及时、高质量的批准后证据不一定是理所当然的，”马萨诸塞州波士顿哈佛医学院研究药物经济学的 Aaron Kesselheim 说，他也是 FDA 讨论 aducanumab 的专家组成员。
FDA 选择授予 aducanumab 加速批准 — 在经历了过山车般的临床试验计划之后 — 也可能产生更广泛的影响。“这为制药公司打开了大门，让他们可以寻求使用加速批准计划，以便根据极低质量的证据或事后数据挖掘将药物推向市场，”Kesselheim 说。
连锁反应
渤健现在有望通过 aducanumab 获得巨额利润；其股价在获批后飙升了 40%。
一些专家曾预计 FDA 只会批准该抗体用于早期疾病患者，但监管机构并未限制其使用 — 任何阿尔茨海默病患者都可以接受它。渤健表示，该药物每人每年的费用约为 56,000 美元。如果美国 600 万阿尔茨海默病患者中有 5% 接受治疗，则该药物的收入将达到每年近 170 亿美元。按目前的收入计算，这将使其成为第二畅销药物。
非营利组织临床与经济评论研究所估计，具有成本效益的价格为每年 2,560-8,300 美元。
研究人员表示，该批准也可能改变未来阿尔茨海默病药物的开发。
随着批准途径的建立，药物开发商可能会加倍投入抗淀粉样蛋白药物。制药公司礼来、罗氏和卫材已经在使用抗淀粉样蛋白抗体进行 III 期试验。他们现在也可能能够凭借降低淀粉样蛋白活性的证据获得批准，而无需考虑其对认知能力的影响。
在批准之前，研究界已开始转向与阿尔茨海默病相关的其他药物靶点。例如，目前有 10 多种处于临床试验阶段的候选药物旨在清除大脑中的另一种有毒蛋白质，称为 tau 蛋白。
明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的神经科医生 David Knopman 希望，基于降低淀粉样蛋白活性的 aducanumab 的胜利不会使这些以及早期阶段的努力受挫。“我们需要关注其他靶点，”他说。
本文经许可转载，并于 2021 年 6 月 8 日首次发表。