在全世界等待 COVID-19 疫苗之际，许多研究人员专注于开发可以快速且廉价地推广的有效疗法。单克隆抗体——一种有前景的实验室制造疗法，其模型是提取自康复患者血液的抗体——最近因特朗普总统接受了再生元公司生产的尚未批准的抗体混合物而登上头条新闻。制药巨头礼来公司最近宣布，在一项小型临床试验中，其单克隆抗体降低了 300 名患有轻度或中度 COVID-19 症状的人的住院风险。
但是华盛顿大学蛋白质设计研究所的生物化学家 David Baker 和他的同事认为他们可以生产出更好的疗法。他们设计了一种合成肽——一种氨基酸短链，是蛋白质的组成部分——比单克隆抗体小 20 倍，旨在与 SARS-CoV-2 病毒颗粒表面的臭名昭著的“刺突”蛋白结合。这样做将直接阻止病毒与人类细胞上的 ACE-2 受体结合，其功能非常类似于感染者免疫系统产生的抗体。Baker 和他的同事在 9 月份的《科学》杂志上描述了这些“迷你蛋白质抑制剂”。尽管该研究仅在实验室中测试了这些合成蛋白质，在体外将病毒颗粒与猴细胞混合，但他表示，未发表的数据表明它们可以保护小鼠和仓鼠免受 SARS-CoV-2 感染。
“我们从头开始，基于‘第一性原理’构建了这些[微小蛋白质]，使用计算机来模拟理论上可以粘附在病毒上的蛋白质的所有生化细节，”Baker 解释说，他因其在合成蛋白质设计领域数十年的开创性工作而于 9 月初获得了 300 万美元的突破奖。他的团队使用计算机数字设计了超过 200 万个候选“迷你蛋白质”，使用算法处理数据，筛选出 118,000 个编码这些蛋白质的候选基因，从头开始制造蛋白质，并在实验室中直接针对病毒进行测试——发现七种设计可以有效地结合并因此使病毒失效。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和想法的有影响力的故事的未来。
在 35 亿年的进化过程中，产生了令人难以置信的蛋白质和肽阵列。近年来，生物化学家追踪并利用其中一些来创造新药，例如依替巴肽，一种用于预防心脏病发作的抗血小板药物，其活性成分是从南方侏儒响尾蛇的毒液中提取的。《蛋白质数据库》是一个在线蛋白质序列和教育工具库，其中包含超过 160,000 种肽和蛋白质的氨基酸序列和完整的三维结构——但自然界包含数亿种蛋白质。
“在自然界中发现一种完全符合您要求的肽非常具有挑战性，”蛋白质设计研究所的生物化学家 Gaurav Bhardwaj 解释说，但他并未参与《科学》杂志的研究。他正试图设计一种定制肽，以阻止 SARS-CoV-2 在人体细胞内复制。“现在我们可以通过计算来探索肽的可能设计配置，以便执行我们想要的确切功能。”
每种蛋白质的功能都取决于其结构。蛋白质氨基酸原子之间的相互作用导致这些链在不到一秒的时间内自组装成复杂的螺旋和褶皱阵列。随着氨基酸链的增长，这些螺旋和波纹片层堆叠在彼此之上和周围，形成一系列令人眼花缭乱的复杂褶皱，正是这些褶皱赋予蛋白质形状和功能。然而，弄清楚一个氨基酸序列如何变成特定的褶皱一直是一项极其困难的任务，直到 20 世纪 90 年代——随着蛋白质信息数据库的不断扩展——科学家们才开始将序列与形式联系起来。
“我们可以制造出自然界中从未见过的全新蛋白质，因为我们现在了解蛋白质折叠的本质，”Baker 说。“我们使用计算机设计‘从头’蛋白质的能力实际上只是在最近几年才兴起——如果疫情发生在五年前，我们可能无法将自己应用于 COVID-19。”
包括盖茨基金会、开放慈善基金会以及最近的突破奖委员会在内的许多组织都为这项工作提供了支持。尽管 SARS-CoV-2 的单克隆抗体已经进入临床试验，但 Baker 表示，他的迷你蛋白质抑制剂具有更大的潜力来应对疫情，因为它们小 20 倍，因此生产成本更低、速度更快且更稳定。
以色列魏茨曼科学研究所的 Sarel Fleishman 说，合成肽显示出以低成本扩大规模以生产强大、定制治疗方法的巨大潜力，他没有参与这项研究。但他表示，它们仍处于未知领域，这使它们在治愈竞赛中处于劣势。“单克隆抗体治疗的主要优势在于它们是完全‘人源化’的，这意味着它们已经与我们的免疫系统兼容。因此，它们比合成蛋白质的风险要小得多，”他说。他表示，单克隆抗体更容易跨越监管障碍，因为监管机构已经了解他们正在处理的是什么，而不是一种新的、未经证实的技术。
伊利诺伊大学的生物化学家 Erik Procko 补充说，尽管合成肽具有巨大的潜力，但我们需要谨慎，不要过于乐观，他曾在 Baker 的团队担任博士后研究员，但并未参与这项具体研究。“迷你蛋白质的药代动力学”——人体代谢、吸收和排泄它们的方式——“将成为它们作为药物的有效性的障碍，”Procko 说。“礼来公司的抗体药物在体内持续一个月；对于一种小型设计的迷你蛋白质来说，要达到血液中的这种稳定性将具有挑战性。”
Baker 承认 Fleishman 和 Procko 都是正确的：“我们的迷你蛋白质将不得不像单克隆抗体一样接受临床试验的严格审查，”他说，“尽管值得注意的是，像 FDA 这样的监管机构在各种药物和治疗方式方面都拥有丰富的经验。”
Procko 和 Baker 都指出，迷你蛋白质很可能需要通过吸入直接给药到肺部。加州大学旧金山分校的研究人员设计了这样一种气雾剂配方。这项名为“AeroNabs”的技术将通过吸入器或鼻腔喷雾剂给药。U.C.S.F. 的纳米抗体比 Baker 的迷你蛋白质大约大三倍，其模型是骆驼等动物免疫系统中发现的“纳米抗体”颗粒，其功能类似：它们与 SARS-CoV-2 的“刺突”蛋白结合，并阻止其与人类细胞上的 ACE-2 受体融合。
“当作为注射药物给药时，单克隆抗体不太可能到达肺部气道空间，”U.C.S.F. 的 Aashish Manglik 解释说，他是 AeroNabs 开发团队的成员。他和他的同事在 8 月份的预印本数据库 bioRxiv 中描述了他们的创新。注射到血液中的单克隆抗体中，只有 2% 倾向于到达肺间隙，即病毒在大多数人身上进入的肺部区域——但通过气雾剂给药的药物将能够到达这些肺泡，因此可以同时用作治疗剂和预防剂，Manglik 说。“我们认为这对于处于感染早期的患者，或有感染高风险的人（如一线和医护人员）非常有用，”他说。“然而，从技术角度来看，Baker 能够完成的事情——前瞻性地设计一切，而不是基于自然界中现有的结构——真是太棒了。这是蛋白质科学令人兴奋的时刻。”
苏黎世分子系统生物学研究所的 Beat Christen 同意现在是一个激动人心的时刻，他没有参与 Baker 或 Manglik 的研究。“合成生物学在疫苗和疗法开发方面进展非常迅速——在很短的时间内，我们看到了许多被推到前沿的东西，企业界也做出了反应，许多衍生公司和初创公司都转向了这个领域，”他说。
然而，随着企业利益的增加，公众信任度可能会下降——就像二十年前的转基因食品一样。这项技术在很大程度上被认为是昂贵且不必要的，是由企业利润动机而非公共需求驱动的。合成肽——许多完全“非天然”且“地球上前所未见”的肽——有可能落入同样的陷阱。
“但是对于 COVID-19 来说，人类面临着一个明确而巨大的挑战，”Christen 说，“如果合成生物学能够为新解决方案和新疗法做出贡献，人们将很容易看到它的必要性。”