纪念斯隆-凯特琳癌症中心的化学家苏斯鲁塔·马宗达尔说，你的身体永远不会习惯完美的止痛药。因此，与吗啡或奥施康定等常见的阿片类药物不同，你不需要服用不断增加的剂量来缓解相同程度的疼痛。理想的镇痛药不会像阿片类药物滥用那样，具有高成瘾性、戒断反应或致命的呼吸减慢风险，而阿片类药物滥用已演变成一场大规模的流行病。止痛药的圣杯不会诱发常见阿片类药物的诱人快感，也不会产生瘙痒或便秘等不那么令人愉快的副作用。
只具有这些特性之一的止痛药就很棒了，但马宗达尔认为他偶然发现了一类可能具有所有这些特性的化学物质。它们存在于卡痛中，这是一种美国缉毒署打算最早在 9 月 30 日以紧急行动在美国有效禁止的植物。如果无法合法获取卡痛，一些更有希望的更好止痛药的研究可能会陷入停滞。
卡痛来自原产于东南亚部分地区的 帽柱木 树，在那里人们咀嚼它的叶子以获得轻微的、类似咖啡因的能量冲击，或作为治疗从腹泻到疼痛等疾病的传统药物。自 1943 年以来，卡痛在泰国被视为具有成瘾性而被禁止。案例研究表明，突然停止定期使用卡痛可能会导致戒断症状，但人们普遍认为这些症状比与阿片类药物相关的症状要轻微得多。
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马宗达尔几年前通过网络搜索首次了解到卡痛。当时，西方已经有关于如何使用卡痛茶来控制疼痛以及减轻剧烈阿片类药物戒断反应的故事。这引起了马宗达尔的注意，他发现了 1970 年代的一些研究，这些研究描述了卡痛的两种主要精神活性化合物帽柱木碱和 7-羟基帽柱木碱以及另一种被称为帽柱木碱假吲哚醇的分子的一些基本生物化学，后者是在卡痛发酵时产生的。“我们很兴奋，因为它的化学结构与常用的阿片类药物几乎完全无关，”马宗达尔的同事、哥伦比亚大学和斯隆-凯特琳的药物化学家安德拉斯·瓦拉迪说。
当马宗达尔和他的团队开始在实验室研究这些化合物时，他们意识到所有三个分子都以一种非常规的方式与μ-阿片受体（大脑中三种已知的阿片受体之一）结合。瓦拉迪解释说，将这种受体想象成一辆“混合动力汽车”的起动机，而与之结合的阿片类药物则像是钥匙。吗啡等典型的阿片类药物会启动“电动机”，从而产生所需的止痛效果。但它也会启动“汽油发动机”，从而引起负面的副作用。卡痛中的帽柱木碱分子似乎主要激活“良好”的系统，留下不需要的副作用，但保留了止痛效果。
科学家们一直在尝试开发具有这种特性的下一代药物。目前有一种候选药物，制药公司 Trevena 的 TRV130，正在进行临床试验。斯克里普斯研究所的生物化学家劳拉·博恩说，这就是让研究人员对卡痛感到兴奋的部分原因，她没有参与这项工作。“你拥有的[具有这种特性的]化学结构越多，你就越可以说，‘这是它们的正确特征，让我们将这些特征融入我们的药物开发中。’”
马宗达尔注意到，发酵卡痛化合物帽柱木碱假吲哚醇——与大多数其他在研药物不同——还阻断了另一种阿片受体，即δ受体。“这就是我们兴奋的原因，”马宗达尔说。过去的实验表明，δ受体阻滞剂可以减少小鼠的吗啡耐受性和戒断症状。“有迹象表明，δ拮抗作用是好的，”马宗达尔说。如果帽柱木碱假吲哚醇既能阻断δ受体，又能对μ受体产生有利的行为，马宗达尔说，它可能比科学目前正在研究的任何其他止痛药都更好。
为了了解这些阻断能力，瓦拉迪每天给小鼠注射两次帽柱木碱假吲哚醇，持续一个月。然后，他使用诸如将它们放在热板上等技术来检查它们是否能感觉到疼痛。在这样的实验中，吗啡通常会在五天后失去其止痛效果。但在持续剂量服用帽柱木碱假吲哚醇 30 天后，小鼠仍然表现出对疼痛的麻木。“这是我做过的最令人兴奋的实验，”瓦拉迪说。在其他实验中，瓦拉迪和马宗达尔报告说，小鼠表现出很少的帽柱木碱假吲哚醇戒断症状，并且没有迹象表明它们实际上喜欢服用这种药物。“[这]是早期承诺它不会上瘾，”马宗达尔说。他的团队上个月在《药物化学杂志》上报告了他们的发现。
瓦拉迪说，他的结果表明，帽柱木碱假吲哚醇可能具有一种特殊的能力，既能激活μ受体（可能使其成为一种强大的止痛药，也能减少成瘾性和潜在的致命副作用），又能降低戒断反应和耐受性。“这是一种双重打击，”瓦拉迪说。
虽然尚未在人体上对卡痛化合物进行临床研究，但哥伦比亚大学的药理学家安德鲁·克鲁格尔（他没有参与瓦拉迪的研究）说，这些结果为更好的定制止痛药提供了希望。“仅这些化合物可能就已经优于可待因和羟考酮。至少，如果你能消除呼吸[问题]，那么你就可以挽救数千人的生命，”克鲁格尔说。“但是，我们可以调整它们的特性，使其比自然的起点更好。”他补充说，如果研究能够合法地继续进行，他们就会这样做。
美国缉毒署计划最早于 9 月 30 日将卡痛及其精神活性成分列入该机构最受限制的受控物质类别，即 Schedule I。这将使其与海洛因、摇头丸和大麻归为一类。所有 Schedule I 药物都被认为具有很高的滥用和危害潜力，并且没有医疗用途。
密西西比大学的卡痛研究人员克里斯·麦柯迪说，科学家可以获得研究 Schedule I 药物的许可证，但这些许可证很难获得，而且会大大减慢研究速度。“我不反对对其进行监管，我只是反对 Schedule I，”他说。“令人沮丧的是，意识到你必须关闭一切，因为我们没有 Schedule I 许可证。”
目前，包括马宗达尔在内的其他几位卡痛研究人员也没有。“我们将不得不销毁实验室中的所有样品，”克鲁格尔说。如果美国缉毒署不采取行动使其永久化，卡痛的紧急调度将在两年后失效。但克鲁格尔认为，要实现这一目标，科学家可能需要进一步证明卡痛在医学上有用。“我们不太可能在未来两年内取得任何进展，”他说。
美国缉毒署发言人拉斯·贝尔说，将卡痛及其精神活性成分列入限制最严格的药物类别的原因是为了保护公共安全并阻止滥用。“独立于美国缉毒署，食品药品监督管理局已经发布了许多公共卫生警告和进口警报，最近一次是关于 2016 年 7 月，以及他们对卡痛构成健康风险的担忧，”他说。“它作为一种令人担忧的药物，已经出现在我们的雷达上有一段时间了。”
美国缉毒署的一份公告引用了 2014 年至 2016 年间 15 起与卡痛相关的死亡事件，并且也有关于卡痛被滥用的报告。“我的一个[研究]合作伙伴在急诊室治疗过一些人，他们会溶解然后注射卡痛提取物，”马萨诸塞大学医学院的急诊医学教授和卡痛研究员埃德·博耶说。他补充说，大多数这些滥用事件可能还涉及其他物质。
在美国购买的一些卡痛已被发现掺杂了其他化合物，包括氢可酮等常见的阿片类药物。“人们认为他们得到的是卡痛；他们可能得到任何东西，”马萨诸塞大学纪念医疗中心的毒理学家卡维塔·巴布说，她没有参与马宗达尔的研究。“在死亡方面，只有当它与其他物质混合时，我们才会真正遇到这个问题，”同样是马萨诸塞大学的毒理学家艾丽西亚·莱德克说。她没有参与这项研究。
马宗达尔说，帽柱木碱本身似乎是一种相当弱的药物。在止痛方面，它的效力比吗啡低约 55 倍。“我喝过卡痛茶，”他说，“我什么也没感觉到。”另一种化合物 7-羟基帽柱木碱的效力比吗啡强约六倍，但马宗达尔说，它在植物中含量极少，可能不是未经改变的天然卡痛消费者所体验到的大多数效果的原因。
美国缉毒署关于卡痛的决定甚至开始引起美国立法者的批评。众议员马克·波坎（威斯康星州民主党）敦促国会签署一封信，要求美国缉毒署推迟将其列为受控物质。但是，即将到来的禁令让许多研究人员感到特别痛苦，他们认为已经有充分的证据表明该植物具有明显的医疗潜力。“这令人沮丧，”博恩说。“我完全理解试图防止滥用，但它必须是深思熟虑和保护性的。对我们来说，[卡痛]是一种非常有价值的研究工具。”